Развитие знс это что
Злокачественный нейролептический синдром
Внимание! Информация носит ознакомительный характер и не предназначена для постановки диагноза и назначения лечения. Всегда консультируйтесь с профильным врачом!
Что такое злокачественный нейролептический синдром?
ЗНС характеризуется высокой температурой, ригидностью мышц, измененным психическим статусом (параноидальное поведение) и вегетативной дисфункцией. Вегетативная дисфункция связана с нарушением работы компонентов непроизвольной (вегетативной) нервной системы, что приводит к резким колебаниям артериального давления, чрезмерному потоотделению и чрезмерной секреции слюны.
Подозревается, но не доказана генетическая основа заболевания. Совершенно очевидно, что дефект рецепторов дофамина (антагонизм к рецепторам дофамина D2) является важным фактором, вызывающим злокачественный нейролептический синдром.
Признаки и симптомы
Симптомы злокачественного нейролептического синдрома обычно включают очень высокую температуру (от 39 до 40 градусов по Цельсию), нерегулярный пульс, учащенное сердцебиение (тахикардия), учащенное дыхание (тахипноэ), ригидность мышц, изменение психического состояния, дисфункцию вегетативной нервной системы, приводящую к высокой или низкое кровяное давление, обильное и повышенное потоотделение.
Другие симптомы могут включать печеночную или почечную недостаточность, аномально высокий уровень калия (гиперкалиемия), серьезное разрушение ткани скелетных мышц (рабдомиолиз) или сгустки крови в венах и артериях.
Причины
Злокачественный нейролептический синдром возникает, скорее всего, в результате «антагонизма к дофаминовым рецепторам D2». Дофамин — это химическое вещество (нейротрансмиттер), обнаруженное в головном мозге и в других частях центральной нервной системы, которое передает сообщения от одной клетки к другой. В некотором смысле использование определенного лекарства блокирует рецептор дофамина в клетке мозга.
Когда дофаминовые рецепторы в гипоталамусе или другом пучке нервных волокон (нигростриальные пути) и/или спинном мозге блокируются, в результате возникает повышенная жесткость мышц. Взаимодействие с дофаминовыми рецепторами в гипоталамусе также, вероятно, является причиной высокой температуры тела, а также колебаний артериального давления.
Некоторые врачи считают, что злокачественный нейролептический синдром может быть связан со злокачественной гипертермией, генетическим заболеванием, характеризующимся аномальной реакцией на анестезирующие препараты.
Затронутые группы населения
Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) может поражать любого человека, принимающего нейролептические препараты. Мужчины подвержены более высокому риску, чем женщины. Некоторые клиницисты считают, что более сильные нейролептики с большей вероятностью спровоцируют приступ ЗНС.
Хотя считается, что две трети случаев возникают в течение первой недели после начала лечения, синдром может начаться в любое время во время лечения.
Повторение приступы ЗНС не редкость. Риск рецидива тесно связан со временем, прошедшим между окончанием исходного эпизода злокачественного нейролептического синдрома и началом нового приема антипсихотического препарата. Если период ожидания составляет две недели или меньше, около 63% будут повторяться. Если период ожидания составляет более двух недель, процент пациентов, испытывающих рецидив, снижается примерно до 30.
Близкие по симптомам расстройства
Симптомы следующих заболеваний могут быть аналогичны симптомам злокачественного нейролептического синдрома. Сравнения могут быть полезны для дифференциальной диагностики:
Следующее расстройство может быть связано с длительным применением нейролептиков. Для дифференциальной диагностики не требуется:
Диагностика
Диагноз злокачественного нейролептического синдрома основывается на наличии признаков, которые включают лечение нейролептическими препаратами в течение последних 1-4 недель, высокая температура тела (выше 38 градусов по Цельсию); жесткость мышц; и как минимум пять из следующих симптомов:
Также необходимо исключение других психических или системных заболеваний, вызванных приемом лекарств.
Стандартные методы лечения
Лечение злокачественного нейролептического синдрома заключается в отмене нейролептических препаратов под наблюдением врача, немедленные меры по восстановлению соответствующего уровня воды и питательных веществ, а также меры по снижению температуры тела человека. Лекарства, назначаемые в качестве лечения, могут включать релаксанты скелетных мышц, такие как дантролен; стимуляторы производства и активности дофамина, такие как бромокриптин; и/или непрерывная перфузия депрессантов центральной нервной системы, таких как диазепам.
Осложнения, которые могут возникнуть в результате злокачественного нейролептического синдрома, такие как почечная недостаточность, дефицит кислорода, поступающего в ткани (гипоксия) и/или снижение щелочности крови и тканей (ацидоз), могут быть чрезвычайно серьезными и требуют немедленного лечения. После того, как пациенты выздоровеют от злокачественного нейролептического синдрома, около 87% смогут переносить антипсихотические препараты в какой-то момент в будущем. Врачи обычно переходят на антипсихотические препараты другого класса и на атипичные антипсихотики. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку рецидивы злокачественного нейролептического синдрома нередки.
Прогноз
Первоначальные сообщения о смертности от ЗНС составили более 30%, но возросшая осведомленность врачей и внедрение новых нейролептических препаратов за последние несколько десятилетий помогли снизить их почти до 10%.
При раннем выявлении и агрессивном лечении ЗНС обычно не приводит к летальному исходу, и большинство пациентов полностью выздоравливают в течение 2–14 дней. Но если постановка диагноза и лечение откладываются, разрешение может потребовать нескольких недель или дольше, а у выживших пациентов может быть остаточная кататония или паркинсонизм или значительная заболеваемость, вторичная к почечным или сердечно-легочным осложнениям.
Высшее образование (Кардиология). Врач-кардиолог, терапевт, врач функциональной диагностики. Хорошо разбираюсь в диагностике и терапии заболеваний дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. Закончила академию (очно), за плечами большой опыт работ.
Специальность: Кардиолог, Терапевт, Врач функциональной диагностики.
PsyAndNeuro.ru
Злокачественный нейролептический синдром или аутоиммунный анти-NMDA рецепторный энцефалит?
Этиология и патогенез ЗНС остаются до настоящего времени до конца не изученными. Большинство исследователей объясняют развитие ЗНС блокадой дофаминовых рецепторов в базальных ганглиях и гипоталамусе, а не прямым токсическим действием нейролептиков [13, 29]. У больных ЗНС отмечается подавление дофаминегрической и повышение адренегрической и серотонинергической активности [40]. Ряд исследователей рассматривает ЗНС как проявление острой нейролептической энцефалопатии [1]. При этом на ЭЭГ выявляются признаки метаболической энцефалопатии с генерализованным торможением электрической активности головного мозга [14, 43]. Результаты проведенных клинико-патогенетических исследований установили, что в патогенезе ЗНС и фебрильной шизофрении важную роль играют иммунологические нарушения и повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, с нейросенсибилизацией организма и последующим аутоиммунным поражением ЦНС, преимущественно гипоталамуса и висцеральных органов [9, 10]. Доказательством этого является высокая гуморальная сенсибилизация к различным аутоантигенам головного мозга с выявлением антител к лобной доли,зрительному бугру и максимальным количеством (до 66%) к гипоталамусу [9]. Причиной летального исхода являются нарастающие нарушения гомеостаза и, в первую очередь, водно-электролитного баланса и гемодинамики, явления отека мозга.
Анализ патоморфологических изменения у больных ЗНС с летальным исходом в мировой литературе не представлен. Обнаруженные патоморфологические изменения головного мозга при фебрильной (гипертоксической) шизофрении, а ряд исследователей рассматривают ЗНС как вызванную нейролептиками (drug-induced) форму летальной кататонии, не укладываются в какую-либо определенную нозологическую форму и могут быть отнесены к токсико-дистрофическому процессу в сочетании с генерализованными дисциркуляторными нарушениями. В таламо-гипофизарной области мозга у этих больных выявляются следующие изменения:
1) острое набухание, вакуализация, ишемия и гибель нервных клеток;
2) вздутие и набухание миелиновых оболочек ганглиоцитарных волокон;
3) гипертрофия и дистрофические изменения микроглиоцитов [7].
Факторами риска развития ЗНС является наличие у больных резидуальной церебральной органической недостаточности (перенесенные антенатальные и перинатальные вредности, черепномозговая травма, инфекции и интоксикации) [5, 9]. Предполагается, что физическое истощение и дегидратация, возникающие на фоне психомоторного возбуждения, могут приводить к повышению чувствительности к нейролептикам и способствовать развитию ЗНС [21, 43]. К факторам риска ЗНС относится также и наличие кататонических расстройств [43].
Диагностика ЗНС основывается на выявлении основных симптомов осложнения: центральной гипертермии, кататонической симптоматики с развитием ступора и мышечной ригидности, нарушения сознания, а также характерных изменений лабораторных показателей (умеренный лейкоцитоз без палочкоядерного сдвига, лейкопения и ускорение СОЭ, резкая активность КФК в плазме крови).
Наиболее ранним признаком развития ЗНС у больных шизофренией и шизоаффективным психозом, важным для диагностики осложнения, является появление экстрапирамидной симптоматики с одновременным обострением психоза и развитием кататонических расстройств в виде ступора с явлениями негативизма и каталепсии [5, 43] В связи с этим некоторые исследователи рассматривают ЗНС как нейролептический вариант злокачественной или фебрильной кататонии, относя их к заболеваниям одного спектра [3, 31, 30]. Это подтверждается как общностью клинических проявлений фебрильной шизофрении и ЗНС [7, 8, 41], так и сходностью биохимических и иммунологических нарушений [9], а также общими принципами терапии. Они включают отмену нейролептиков, назначение транквилизаторов, проведение инфузионной терапии и ЭСТ [5, 9, 14, 19, 36, 43, 45]. Эффективность агониста дофаминовых рецепторов бромокриптина и миорелаксанта дантролена при ЗНС не подтверждены доказательными исследованиями [6, 37, 38]. Имеются данные об эффективности плазмафереза и гемосорбции [3, 5]. Прогноз течения ЗНС зависит от того, насколько быстро отменяется нейролептическая терапия и назначается интенсивная инфузионная терапия, корригирующая гомеостаз. При своевременной отмене нейролептиков, адекватности проведения инфузионной терапии, дифференцированного применения методов ЭСТ удается в течение первых 3–7 дней добиться терапевтического эффекта у большинства больных [5], в соответствии с рекомендациями DSM-5 ЗНС необходимо дифференцировать с такими заболеваниями как вирусный энцефалит, объемные, сосудистые и аутоиммунные поражения ЦНС, а также с состояниями связанными с употреблением других лекарственных средств (амфетамины, фенциклидин, ингибиторы моноами-ноксидазы, серотонинергические антидепрессанты и рядом других препаратов).
В 2007 году были впервые описаны серии случаев, аутоиммунного NMDA рецепторного энцефалита, протекающего с психотическими симптомами и кататонией, вегетативными нарушениями и гипертермией, и риском развития летального исхода [16]. Симптоматика этого заболевания схожа с ЗНС и фебрильной кататонией и вызывает трудности дифференциальной диагностики [15, 23]. Заболевание вызывается антителами к NR1 и NR2-субединицами глутаматного NMDA-рецептора. Первоначально анти-NMDA рецепторный энцефалит был описан у молодых женщин с тератомами яичников [16]. В последующем вне связи с опухолевым процессом у лиц обоего пола и разных возрастов [26]. Диагностика анти-NMDA рецепторного энцефалита основывается на выявлении в плазме крови и спинномозговой жидкости аутоантител к NR1 и NR2-субъединицами глутаматного NMDA рецептора [17, 18, 20]. В последние годы случаи аутоимунного энцефалита были выявлены у больных психиатрических стационаров с первоначальными диагнозами шизофрения, шизоаффективное расстройство, нарколепсия и большое депрессивное расстройство [42, 46]. Лечение заболевания предусматривает проведение иммунотерапии с назначением иммуноглобулина и метилпреднизолона. Препаратами второй линии, которые используют при отсутствии эффекта, является ритуксимаб в сочетании с циклофосфамидом. Для купирования психомоторного возбуждения могут использоваться транквилизаторы, атипичные антипсихотики или хлопромазин [25, 44]. Имеется положительный опыт применения ЭСТ [12, 24, 27, 29, 32] и плазмафереза [11, 33].
Клинический случай
Больная Ш., 1988 года рождения, поступила на лечение в клиническую психиатрическую больницу №4 им. П.Б.Ганнушкина 18.06.2015 г. с диагнозом острое полиморфное психотическое расcтройство.
Анамнез. Наследственность психопатологией не отягощена. Беременность и роды у матери больной протекали без патологии. Родилась в срок. Старшая из 2-х детей. Имеет младшую сестру. Ранее развитие правильное. По характеру была спокойной, уравновешенной, общительной и активной. Переболела детскими инфекционными заболеваниями без осложнений. В школу пошла с 7 лет. Училась хорошо. Окончила 9 классов общеобразовательной средней школы, затем педагогический колледж и педагогический институт. В возрасте 22 лет вышла замуж. Проживала с мужем, от брака ребенок 3-х лет, отношения в семье хорошие. Работает в школе учителем младших классов. Вредных привычек не имеет. Со слов мужа, психическое состояние больной впервые изменилось с начала июня 2015 года. Стала рассеянной, забывчивой, тревожной. Постоянно переспрашивала близких: «покормила ли она ребенка?», «сходила ли в туалет», говорила, что у нее как будто «голова находиться отдельно от тела», временами неожиданно падала на пол, но сразу вставала. 16.06.2015 обратилась для обследования в ФГНБНУ Национального центра неврологии. На МРТ головного мозга выявлены признаки участка глиоза в правой теменной доле (8 мм–13 мм–18 мм), которые необходимо дифференцировать с ишемическим и демиелинизирующем или объемным процессом. Данных за наличие аневризм, артериовенозных мальформаций на изученных уровнях не получено. Вечером этого же дня стала тревожной,беспокойной, растерянной, спрашивала «что происходит вокруг?». Отмечался подъем систолического АД до 180 мм.рт.ст. Ночью была беспокойной. На следующий день стала высказывать нелепые идеи, считала, что ее «укусил клещ», что она беременна. Утверждала, что у нее в голове звучат песни. Периодически испытывала страх, тревогу, была обеспокоена тем, что не сможет работать, считала, что у нее «отберут ребенка», говорила «я умру», отмечала, что как будто ею кто-то управляет, движения происходят помимо ее воли. 18.06.2015 г. повторно обратилась в центр неврологии. На приеме была возбужденной, кричала «где моя мамочка?», разговаривала сама с собой, хаотично размахивала руками, рычала, плевалась. В связи с неадекватным поведением была осмотрена дежурным психиатром и госпитализирована в ПКБ №4 в недобровольном порядке.
Психическое состояние при поступлении. В отделение доставлена в сопровождении санитаров с мерами физического стеснения. Осмотрена в пределах постели. Продуктивному контакту мало доступна. Напряжена, тревожна, прислушивается к чему-то, озирается по сторонам. Отвечает только на шепотную речь. Ответы тихим голосом, краткие, чаще кивает или качает головой. Из беседы удается выявить, что не спала несколько ночей, испытывает наплывы мыслей в голове, «звучание мыслей». Не отрицает наличие «голосов», которые мешают спать и запрещают отвечать на вопросы. Отвечает преимущественно «не знаю». Временами громко кричит, извивается, плюётся.
Соматическое состояние: высокого роста, правильного телосложения, удовлетворительного питания. Кожные покровы и видимые слизистые обычной окраски. На правом локтевом сгибе следы от инъекций. На лице единичные красные высыпания. Температура тела в норме. Зев спокоен. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧДД 16 в мин. Тоны сердца приглушены, ритмичны. ЧСС 82 уд/мин. АД 130/80 мм.рт.ст. Язык чистый, влажный. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не пальпируются. Симптом «поколачивания» отрицательный с обеих сторон. Отеков нет.
Неврологический статус: лицо симметричное, зрачки D=S, фотореакция сохранена. Отмечается повышение сухожильных рефлексов. Мышечный тонус не повышен. Менингеальных знаков нет, очаговая неврологическая симптоматика отсутствует.
Данные лабораторного обследования. Исследование общего клинического и биохимического анализов крови и мочи значимых патологических изменений не выявили, RW, ВИЧ, HBSAg, HCV –отрицательные, BD, BL – не выявлены. РПГА – столбняк – 0,77, дифтерия – 0,17. ЭКГ – синусовый ритм, ЧСС 55–62 в минуну. Нормальная ЭОС.
С целью профилактики пневмонии назначена антибактериальная терапия – цефтриаксон по 1,0 в/м 2 раз в день. С 13.07.2015 г. был отменен оланзапин и усилена инфузионная терапия до 1 200 мл/сут. Несмотря на проводимые терапевтические мероприятия, состояние оставалось тяжелым. Больная все время лежала в постели, отказывалась от еды, практически не реагировала на обращение, иногда отвечала только на шепотную речь, отмечались симптомы «восковой гибкости», сохранялись гипертермия и мышечная ригидность. 15.07.2015 г. была осмотрена дежурным неврологом скорой медицинской помощи.
Заключение: явления отека головного мозга на фоне интоксикационного синдрома. Рекомендовано проведение КТ головного мозга, МРТ с контрастом, перевод в стационар с реанимационным отделением. В 19:50 в сопровождении реанимационной бригады больная переведена в ПСО ГКБ им. С.П.Боткина для продолжения лечения и проведения обследования.
При поступлении состояние было расценено как тяжелое. Сохранялась заторможенность с элементами оглушения, не реагировала на обращенную речь, слабо реагировала на болевые раздражители. Отмечалось повышение тонуса в мышцах конечностей и шеи. Заторможенность, которая периодически сменялось возбуждением, ограниченным пределами постели, с повторением отдельных слов по типу речевых стереотипий. В соматическом статусе отмечались бледность кожных покровов, тахикардия до 110 уд. в мин., гипертермия. С целью дифференциальной диагностики демиелинизирующего заболевания и энцефалита проведена люмбальная пункция – цитоз 40 в 3мл, белок 0,33, лимфоциты 37, нейтрофилы 3. Антитела к вирусу Эпштейн-барра, вирус герпеса, микобактерии туберкулеза и к treponema pallidum в ликворе не обнаружены.
После осмотра инфекциониста диагноз вирусного энцефалита был снят. На МРТ головного мозга с контрастированием от 21.07.2015 г. выявлялась зона острого отека в семиовальных центрах справа, которое следует дифференцировать с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу, опухолевым, димиелинизирующим и аутоиммунным заболеванием. Полученные результаты иммунотипирования лимфоцитов ликвора лимфопролиферативное заболевание не подтвердили. В отделении реанимации проводилась инфузионная терапия до 2 л. в сутки под контролем диуреза, дезинтоксикационная терапия, антибактериальная терапия (цефритиаксон, амоксициклин). С 24.07.2015 в схему лечения добавлен дексаметазон 12 мг/сут в/в капельно. Несмотря на проводимую терапию состояние больной оставалось тяжелым отмечалось повышение температуры тела до 40º С, падение артериального давления.
Заключение консилиума врачей от 29.07.2015. Состояние больной тяжелое, сохраняется фебрильная лихорадка и кататоническая симптоматика. Наиболее вероятным представляется наличие у больной фебрильной шизофрении. Выявленные на МРТ-исследовании изменения, учитывая их несоответствие клинической симптоматики, по всей видимости, является случайной находкой и могут быть последствием перенесенного ранее нарушения мозгового кровообращения.
Разбор
Тщательное соматическое, лабораторное и инструментальное обследование, в том числе исследование спинномозговой жидкости и МРТ головного мозга с контрастированием, установить причину, которая бы могла лежать в основе развития тяжелого психического и соматического состояния больной не смогло.
Смерь больной наступила на фоне гипертермии и нарастающих явлениях отека мозга, несмотря на отмену нейролептиков, проведение интенсивной терапии и назначения дексаметазона. Данные патологоанатомического исследования выявили у больной проявление аутоиммунного энцефалита с поражением подкорковых структур мозга, что явилось основанием для расхождения диагноза. В то же время у больной не проводились исследования крови и спинномозговой жидкости на выявление аутоантител к NMDA-рецепторам на основании которых диагностируется аутоиммунный энцефалит. Кроме того результаты патоморфологического исследования не противоречат диагнозу ЗНС, поскольку в проведенных клинико-патогенетических исследованиях была доказана важная роль аутоиммунной патологии с преимущественным поражением гипоталамуса в патогенезе развития фебрильных приступов шизофрении [9].
Известно, что нейролептики соединяясь с белками плазмы крови приобретают свойства гаптенов к которым начинают образовываться антитела, блокирующие их антипсихотическое действие [3]. Они же при определенных условиях, по всей видимости, способны спровоцировать развитие аутоиммунного процесса и вызвать развитие ЗНС. Следует отметить, что алгоритм диагностики ЗНС до последнего времени не предполагал исследование крови и спинномозговой жидкости на наличие аутоантител к NMDA-рецепторам. При этом в мировой литературе имеются описания случаев, когда первоначально выставленный диагноз ЗНС пересматривался после обнаружения в крови и ликворе аутоантител к NMDA-рецепторам [23]. Можно предположить, что ранняя диагностика ЗНС с отменой нейролептиков, назначения адекватной инфузионной терапии и проведение ЭСТ позволило бы предотвратить летальный исход. Однако особенностью данного случая явилось то, еще до момента манифестации психоза у больной выявлялись изменения на МРТ мозга в виде участка глиоза, что непозволяло полностью исключить наличие текущего органического заболевания ЦНС и поставить диагноз эндогенного заболевания – шизофрении или шизоаффективного психоза опираясь на структуру психопатологических расстройств.
Литературные сслыки можно просмотреть в оригинале
Злокачественный нейролептический синдром
Содержание
Факторы риска
Кроме того, к факторам риска некоторые исследователи относят состояние спутанности и делирий, диагноз «аффективный психоз», мужской пол, пожилой возраст. Другие исследователи отмечают, что данное осложнение чаще всего поражает людей молодого и среднего возраста — от 20 до 40 (или до 50) лет. Некоторые авторы говорят об асимметричном двухполюсном распределении случаев ЗНС по возрасту пациентов: первый пик приходится на период 20—40 лет, второй — на лиц старше 70 лет.
Злокачественный нейролептический синдром может развиться в любые сроки после начала лечения или увеличения дозы антипсихотика (от нескольких часов до дней, месяцев и лет), однако более характерно появление синдрома в течение первых 24—72 часов. В 2/3 случаев ЗНС развивается в первую неделю лечения, в большинстве случаев — в первые 14 или, по данным других авторов, 30 дней от начала терапии. [1]
Распространённость
Данные о частоте ЗНС среди пациентов, получавших антипсихотики, противоречивы. Большинство авторов определяют её в пределах 0,02—3,23%, T. Benzer (2010 г.) — в 12,2%.
Имеются указания, что применение высокопотентных нейролептиков вызывает ЗНС у 0,5—3,2% пациентов, а низкопотентные препараты вызывают это осложнение гораздо реже — более чем в 2 раза, в 0,02—1,4% случаев.
В течение 1990-х — 2000-х годов отмечалось значительное снижение частоты злокачественного нейролептического синдрома — до 0,07—0,2% и даже до 0,01—0,02%, что связывают с сокращением применения в ряде стран типичных антипсихотиков и с лучшей осведомленностью врачей об этой патологии. [1]
Патогенез
Патогенез не вполне ясен, однако рассматриваются главным образом две гипотезы: 1) нарушения обмена дофамина в ЦНС; 2) периферический эффект нейролептиков — воздействие их на скелетные мышцы. [1]
Согласно другой гипотезе, причиной мышечной ригидности и последующего повышения температуры является периферическая дофаминовая блокада, вызывающая усиленное сокращение скелетных мышц вследствие генетической предрасположенности, обусловленное комплексом изменений, таких как усиление обмена кальция в мышечной ткани из-за повышенного его поступления через активированные кальциевые каналы и/или высвобождения из саркоплазматического ретикулума; расстройство митохондриальной оксидации; активация кальмодулина; сдвиги в обмене глюкозы и холестерина. Этот процесс также похож на патофизиологические механизмы развития злокачественной гипертермии и раскрывает генез рабдомиолиза при злокачественном нейролептическом синдроме. Установлено и прямое токсическое воздействие нейролептиков на ткань скелетной мускулатуры, вызывающее её ригидность. [1]
Помимо названных гипотез, ряд исследователей придаёт большое значение симпатоадреналовой гиперактивности и вегетативной дисфункции в патогенезе злокачественного нейролептического синдрома. [1]
Клиническая картина
Характеризуется нарушениями со стороны неврологической, психической и соматической сферы. Основные клинические проявления ЗНС: мышечная ригидность, лихорадка (гипертермия), вегетативные сдвиги, психические нарушения. [1]
Мышечная ригидность и другие неврологические проявления
Прогрессирующая мышечная ригидность — один из наиболее существенных признаков ЗНС. Она, а также другие экстрапирамидные нарушения наблюдаются при злокачественном нейролептическом синдроме у 97% больных. Это первый и ранний симптом заболевания, у большинства пациентов предшествующий повышению температуры, хотя иногда выраженность обоих симптомов нарастает одновременно.
Прямым следствием мышечной ригидности является повышение температуры тела. [1]
Гипертермия
Второй из основных признаков ЗНС, наблюдается у 95—98% пациентов (по другим данным – 34%).
Температура чаще всего фебрильная: 38,5—42°С. Описаны редкие случаи атипичного злокачественного нейролептического синдрома с незначительным подъёмом температуры или даже без него. [1]
Вегетативные сдвиги
Психические нарушения
Одно из ранних и очень частых проявлений злокачественного нейролептического синдрома; возникают сразу вслед за развитием мышечной ригидности и/или повышением температуры и наблюдаются у 97% пациентов.
Сложность нередко представляет проведение дифференциального диагноза между психическими проявлениями основного заболевания, по поводу которого проводилась нейролептическая терапия, и нарушениями, обусловленными развитием ЗНС. [1]
Лабораторные данные
Лабораторные данные имеют большое значение для правильной диагностики данного синдрома. У больных ЗНС отмечаются [1] :
Осложнения и причины смерти
Наиболее опасны следующие осложнения злокачественного нейролептического синдрома:
Рабдомиолиз является прямым следствием тяжёлой мышечной ригидности, также его возникновению способствует дегидратация, обусловленная обездвиженностью больных вследствие психических нарушений и связанными с таким состоянием трудностями приёма пищи. Он обуславливает возникновение острой почечной недостаточности, которая наблюдается при ЗНС у 50% пациентов и очень часто приводит к летальному исходу.
Причиной острой дыхательной недостаточности нередко является лёгочная эмболия, составляющая около 25% всех случаев смерти от злокачественного нейролептического синдрома. В основе лёгочной эмболии, возникающей при данном синдроме, лежат гипертермия и связанное с ней обезвоживание организма, а также обездвиженность пациентов вследствие кататонического ступора или их длительной фиксации при возбуждении.
Другой частой причиной дыхательной недостаточности служит аспирационная пневмония, возникновение которой связано с нарушениями психической сферы, угнетением кашлевого рефлекса, дисфагией, повышенным слюноотделением.
Отёк лёгких в редких случаях также может осложнить течение злокачественного нейролептического синдрома и привести к смерти. Развитие отёка лёгких связывают с повышением давления в лёгочных капиллярах из-за гипертензии в малом круге кровообращения вследствие симпатической гиперактивности.
Причиной респираторного дистресс-синдрома служит ригидность мышц грудной клетки и/или рабдомиолиз, при этом возникают гиповентиляция, диспноэ, тяжёлая гипоксия.
К смертельно опасной сердечной патологии относят различные аритмии. Описаны случаи острого инфаркта миокарда и внезапной остановки сердца, а кроме того — обратимой кардиомиопатии, симулирующей клиническую картину инфаркта миокарда.
К существенным причинам смерти относятся инфекционные осложнения: колибациллярный фасциит вследствие глубоких пролежней, мочевые инфекции из-за катетеризации мочевого пузыря, сепсис.
К причинам смерти при ЗНС относят также рефрактерный ацидоз и полиорганную недостаточность. Российские авторы уделяют большое внимание описанию кожным токсико-аллергическим реакциям, осложняющим течение ЗНС, однако данные осложнения обычно не упоминаются в англоязычных источниках. [1]
Диагностика
Злокачественный нейролептический синдром может быть представлен одним симптомом, комплексом симптомов или развёрнутой клинической картиной. Тяжесть симптоматики существенно различается у разных пациентов.
Общепринятые чёткие диагностические критерии злокачественного нейролептического синдрома отсутствуют. DSM-IV-TR даёт следующие критерии диагностики:
А. Мышечная ригидность и лихорадка, развившиеся на фоне нейролептической терапии.
В. Потливость, дисфагия, тремор, нарушение мочеиспускания, изменение сознания, мутизм, тахикардия, повышение или лабильность артериального давления, лейкоцитоз, повышение сывороточной КФК.
Симптомы групп А и В не должны быть вызваны другими причинами (С): неврологическими заболеваниями, приёмом других лекарств. А также — психозами с кататонической симптоматикой (D). Для постановки диагноза ЗНС необходимо наличие обоих признаков из группы А и хотя бы двух признаков из группы В при наличии условий С и D.
Диагноз ЗНС представляет собой «диагноз исключения»: его ставят после исключения другой патологии, которая может привести к аналогичной клинической картине. Для подтверждения этого заболевания, кроме тщательного клинического обследования и внимательного изучения анамнеза (в том числе семейного), необходимо провести следующие лабораторные исследования:
Дифференциальная диагностика
К заболеваниям и патологическим состояниям, с которыми нужно дифференцировать злокачественный нейролептический синдром, относятся:
Наибольшие затруднения при дифференциальной диагностике ЗНС вызывают серотониновый синдром, злокачественная гипертермия и летальная кататония.
В особенности труден дифференциальный диагноз ЗНС и летальной кататонии, порой их даже считают одним заболеванием. Однако летальная кататония развивается вне связи с приёмом нейролептиков и начинается с возникновения колебаний настроения, аффективных расстройств, выраженного психотического возбуждения, в то время как начало ЗНС связано с антипсихотической терапией и характеризуется тяжёлой экстрапирамидной симптоматикой, включающей мышечную ригидность.
J. Schrӧder и соавт. предлагают для дифференциации этих состояний оценивать реакцию на отмену нейролептиков: при ЗНС она вызывает положительные сдвиги, при летальной кататонии эффект минимальный, чаще наблюдается отрицательная динамика. J. Strawn и соавт. считают, что такие симптомы, как явления паркинсонизма, высокая температура и ступор, развившиеся после приёма лекарств, скорее всего свидетельствуют в пользу ЗНС, а не летальной кататонии. [5]
Наиболее значимые различия ЗНС и серотонинового синдрома: для серотонинового синдрома характерны внезапное раннее начало (в течение 24 часов после начала приёма или изменения дозировки препарата); симптоматика — ажитация, диарея, расширенные зрачки, миоклонус, гиперрефлексия; редкая смертность (23 зафиксированных смерти с 1999 по 2003 год); для злокачественного нейролептического синдрома характерны более медленное начало (чаще всего на протяжении 7 дней после начала приёма или изменения дозы); симптоматика — дисфагия, слюнотечение, недержание мочи, гипертермия (>38 о С), акинезия, мышечная ригидность вплоть до симптома «свинцовой трубы», рабдомиолиз; частая смертность (в 15—20% случаев по данным на 2003 год). [6]
Лечение
Важнейшее условие успешного лечения злокачественного нейролептического синдрома — его ранняя диагностика. Лечение должно проводиться в специализированном стационаре (палате интенсивной терапии, реанимационном отделении) и должно быть полным, вплоть до нормализации всех показателей и полного исчезновения симптоматики. Важна также помощь на догоспитальном этапе, включая симптоматическую терапию: применение препаратов, снимающих возбуждение (например, бензодиазепинов; применения мер физического стеснения при ЗНС следует избегать), внимание к состоянию дыхательных путей, функциям дыхания и кровообращения.
В специализированном стационаре первый и наиболее важный шаг в лечении — отмена всех нейролептиков или других медикаментов, явившихся причиной развития синдрома. Если ЗНС развивается как реакция на снижение дозы или отмену препаратов при лечении болезни Паркинсона, приём этих препаратов должен быть немедленно возобновлен и в дальнейшем должен сокращаться постепенно. Последующие лечебные мероприятия включают: а) симптоматическую терапию; б) лекарственное лечение; в) электросудорожную терапию (ЭСТ). Эти меры применяются раздельно или в комплексе в зависимости от характера и тяжести течения синдрома. [5]
Поддерживающая (симптоматическая) терапия
Во многих случаях отмена антипсихотиков и адекватная симптоматическая терапия приводит к редукции симптомов ЗНС. [5]
При нарушении дыхания и глотания необходимы интубация и искусственная вентиляция лёгких, введение назогастрального зонда для кормления и введения лекарств. [7]
По возможности следует обеспечить мониторинг работы сердца.
При появлении признаков рабдомиолиза необходимо, в связи с опасностью развития почечной недостаточности, усилить гидратацию и добиваться ощелачивания мочи путём внутривенного введения раствора гидрокарбоната натрия. Следить за диурезом помогает установка постоянного мочевого катетера.
При развившейся почечной недостаточности показан гемодиализ, который, впрочем, неэффективен для элиминации нейролептиков, так как они тесно связаны с белками крови.
Очень большое значение имеют меры по борьбе с лихорадкой, поскольку гипертермия ведет к гиперметаболизму и полиорганной недостаточности. Снижению температуры способствуют физические методы (холодные обёртывания, обкладывание льдом областей крупных сосудов, охлаждение испарением) и применение жаропонижающих средств. Существует точка зрения, что теплообразование при ЗНС связано исключительно с мышечной ригидностью и не поддается коррекции обычными фармакологическими средствами, поэтому в целях борьбы с лихорадкой следует использовать медикаменты для снятия мышечной ригидности.
Для повышения периферической вазодилатации, которая усиливает теплоотдачу, показан массаж.
Чрезвычайно важную роль должно играть предупреждение аспирации: мышечная ригидность при ЗНС может быть причиной утраты рвотного и кашлевого рефлексов. Необходимо чаще проверять наличие рефлексов, проводить парентеральное питание, обеспечивать положение пациента в постели, препятствующее аспирации. Физиотерапию грудной клетки, некоторые двигательные упражнения, частое переворачивание или изменение позы пациента следует применять для облегчения его обездвиженности и мышечной ригидности. В связи с опасностью аспирации при торакальной или пищеводной дистонии медикаменты не должны применяться перорально — их нужно вводить парентерально или через назогастральный зонд.
Пристальное внимание следует обращать на питание больных: большинство пациентов не могут самостоятельно есть из-за нарушения психики или мышечной ригидности со спазмом пищевода; кроме того, при ЗНС больные теряют много энергии в связи с лихорадкой и длительной мышечной ригидностью. Хорошее питание позволяет минимизировать рабдомиолиз и другие тканевые повреждения. [5]
В случаях тотальной ригидности мышц с угрожающей жизни гипертермией спасти пациента могут наркоз и общая миорелаксация. [8]
Лекарственное лечение
Прежде чем начинать фармакотерапию ЗНС, важно правильно оценить ее риск и пользу, и торопиться при этом не следует; с другой стороны, специфическое медикаментозное лечение злокачественного нейролептического синдрома обычно эффективно на протяжении первых нескольких дней заболевания, и маловероятно увидеть отсроченный результат. Обычно решение о назначении специфической фармакотерапии принимается в течение 3 дней. Если симптоматика ЗНС утяжеляется, медикаментозное лечение не следует откладывать.
Фармакотерапевтические рекомендации при ЗНС основаны лишь на неконтролируемых про- и ретроспективных исследованиях, а также на описаниях отдельных случаев заболевания — поэтому сведения об эффективности медикаментозного лечения данного расстройства могут быть иллюзорными. Тем не менее, обширный обзор литературы, проведенный P. Sakkas и соавт., показывает, что такие препараты, как бромокриптин, амантадин и дантролен, наиболее эффективны при терапии синдрома. Другие исследователи отмечают, что применение указанных средств почти вдвое снижает летальность от ЗНС и сокращает сроки течения заболевания.
Леводопа+карбидопа (англ.) русск. эффективна для борьбы с лихорадкой при злокачественном нейролептическом синдроме.
Полезно применение мышечных релаксантов, которые моделируют сокращаемость скелетной мускулатуры как посредством воздействия на нервно-мышечные соединения, так и прямо активируя сами мышцы, что ведёт к понижению метаболизма и теплопродукции в мышцах и уменьшению гипертермии. На Западе из группы данных препаратов обычно используют дантролен-натрий (в России этот препарат не зарегистрирован). Лечение дантроленом показано лишь в тех случаях ЗНС, которые сопровождаются выраженной ригидностью, высокой лихорадкой и, как следствие, гиперметаболизмом.
Дантролен и бромокриптин могут использоваться в комбинации (первый — внутривенно, второй — энтерально ) без нежелательных специфических эффектов, совместное применение дантролена и бромокриптина заметно сокращает длительность клинических проявлений ЗНС. Такая комбинация рекомендуется для лечения особенно тяжёлых, длительных или резистентных к терапии случаев ЗНС.
У некоторой небольшой части пациентов, не отвечающих на вышеописанную терапию, показано применение бензодиазепинов, в особенности при выраженной мышечной ригидности и тяжёлой кататонии. Чаще всего используются диазепам и лоразепам внутривенно.
Иногда в лечении ЗНС используют также барбитураты, верапамил, кураре.
У пациентов с дефицитом железа целесообразно назначение препаратов железа в качестве составной части стандартной терапии ЗНС, так как дефицит железа в организме способствует развитию тяжёлых двигательных нарушений, в том числе и данного синдрома.
Применение дробных доз метилпреднизолона в комбинации с дантроленом, леводопой, бромокриптином и другой симптоматической терапией сокращает длительность ЗНС-подобного синдрома у пациентов с болезнью Паркинсона. [5]
Электросудорожная терапия (ЭСТ)
Применяется в тяжёлых, резистентных к медикаментозному лечению случаях. Особенно показана при высокой температуре, нарушении сознания и обильном потоотделении, а также при выраженной кататонической симптоматике. Улучшение обычно наступает после нескольких сеансов (от 6 до 10).
Кроме того, использование ЭСТ рекомендуется перед возобновлением нейролептической терапии основной психопатологии в качестве метода профилактики рецидива ЗНС. [5]
Профилактика ЗНС после перенесенного эпизода
Возобновление терапии должен проходить под строжайшим клиническим наблюдением для предотвращения рецидива злокачественного нейролептического синдрома.
Повторное применение антипсихотиков в тех же параметрах, что и до развития осложнения, ведет к его рецидиву в 30—80% случаев. Поэтому для пробы следует выбрать малую дозу низкопотентного нейролептика другого химического класса, нежели тот, что вызвал ЭСТ. Наращивать дозу антипсихотика до терапевтически эффективного уровня нужно постепенно и медленно. Рекомендуется использование атипичных антипсихотиков, хотя подчеркивается возможность развития данного осложнения и от них. Для снятия возбуждения в период возобновления терапии советуют использовать бензодиазепины.
Для предупреждения рецидива ЗНС рекомендуют также адекватную гидратацию, хорошее питание и физические упражнения. Советуют устранить по возможности факторы риска развития синдрома, в частности дегидратацию и возбуждение.
При соблюдении этих условий риск рецидива осложнения сокращается до 10—13%. [5]
При лечении маниакальных состояний в рамках биполярного расстройства, шизоаффективных и шизофреноформных расстройств у пациентов, перенёсших ЗНС, следует использовать не антипсихотики, а препараты лития, вальпроат натрия или карбамазепин. При психотических маниакальных эпизодах сочетание низких дозировок нейролептиков с литием может быть не менее эффективным, чем высокие дозировки антипсихотического препарата. [3]