Рефрактерное течение заболевания что это такое
Рефрактерное течение заболевания что это такое
Слово «анемия» на медицинском языке означает снижение гемоглобина, или малокровие, а «рефрактерная», или устойчивая, означает, что никакими витаминами, препаратами железа, диетой исправить ситуацию и поднять гемоглобин нельзя. Бласты являются самыми молодыми клеткам крови. Их очень мало, но если их количество превышает норму, значит, объявились первые предвестники опухоли крови.
Рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ) – один из самых частых видов миелодиспластического синдрома, при котором из-за нарушений в созревании крови снижается гемоглобин и появляются признаки скорого острого лейкоза. Этой анемией болеют примерно 40% всех пациентов с миелодиспластическим синдромом. Чаще всего заболевают люди старше пятидесяти лет.
Откуда же берется РАИБ? Все, в том числе и болезни человека, развивается. Если, например, своевременно не вылечить кариес, то будет дупло, боль и флюс. РАИБ – это промежуточный этап между рефрактерной анемией и острым лейкозом, поэтому раньше эту болезнь называли даже «предлейкоз». Как правило, момент, когда появляется слишком много бластов, проходит для больного незаметно. Основным симптом остается слабость из-за снижения гемоглобина.
Диагноз
Диагноз «рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ)» ставят, если у больного не находят других причин для изменения крови и одновременно видят типичные изменения в костном мозге. Пациента всесторонне обследуют: делают цитологическое, цитогенетическое и гистологическое исследование костного мозга, другие специальные анализы, чтобы понять, как быстро болезнь перейдет в острый лейкоз и каковы в настоящий момент возможности для лечения этого пациента.
Лечение
Главная цель в лечении РАИБ максимально затормозить переход болезни в острый лейкоз. Для этого проводят химиотерапию по разнообразным схемам. Переносимость лечения зависит от общего состояния больного. Если он до болезни крови был в целом здоров, то терапия РАИБ обычно переносится хорошо: пациент может продолжать работать, находится в семье, живет полноценной жизнью. Однако, несмотря на то, что возможности лечения есть, быстрый переход болезни в острый лейкоз ограничивает выживаемость больных. Статистический анализ показывает, что среднее время жизни пациентов (без пересадки стволовых клеток крови) от момента постановки диагноза составляет от 1-2 месяцев до полутора лет. Это зависит от различных факторов. Если пациент молод, то уже на стадии РАИБ, не дожидаясь острого лейкоза, можно выполнить пересадку стволовых (материнских) клеток крови и вылечить человека полностью.
Рефрактерное течение заболевания что это такое
Слово «анемия» на медицинском языке означает снижение гемоглобина, или малокровие, а «рефрактерная», или устойчивая, означает, что никакими витаминами, препаратами железа, диетой исправить ситуацию и поднять гемоглобин нельзя. Бласты являются самыми молодыми клеткам крови. Их очень мало, но если их количество превышает норму, значит, объявились первые предвестники опухоли крови.
Рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ) – один из самых частых видов миелодиспластического синдрома, при котором из-за нарушений в созревании крови снижается гемоглобин и появляются признаки скорого острого лейкоза. Этой анемией болеют примерно 40% всех пациентов с миелодиспластическим синдромом. Чаще всего заболевают люди старше пятидесяти лет.
Откуда же берется РАИБ? Все, в том числе и болезни человека, развивается. Если, например, своевременно не вылечить кариес, то будет дупло, боль и флюс. РАИБ – это промежуточный этап между рефрактерной анемией и острым лейкозом, поэтому раньше эту болезнь называли даже «предлейкоз». Как правило, момент, когда появляется слишком много бластов, проходит для больного незаметно. Основным симптом остается слабость из-за снижения гемоглобина.
Диагноз
Диагноз «рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ)» ставят, если у больного не находят других причин для изменения крови и одновременно видят типичные изменения в костном мозге. Пациента всесторонне обследуют: делают цитологическое, цитогенетическое и гистологическое исследование костного мозга, другие специальные анализы, чтобы понять, как быстро болезнь перейдет в острый лейкоз и каковы в настоящий момент возможности для лечения этого пациента.
Лечение
Главная цель в лечении РАИБ максимально затормозить переход болезни в острый лейкоз. Для этого проводят химиотерапию по разнообразным схемам. Переносимость лечения зависит от общего состояния больного. Если он до болезни крови был в целом здоров, то терапия РАИБ обычно переносится хорошо: пациент может продолжать работать, находится в семье, живет полноценной жизнью. Однако, несмотря на то, что возможности лечения есть, быстрый переход болезни в острый лейкоз ограничивает выживаемость больных. Статистический анализ показывает, что среднее время жизни пациентов (без пересадки стволовых клеток крови) от момента постановки диагноза составляет от 1-2 месяцев до полутора лет. Это зависит от различных факторов. Если пациент молод, то уже на стадии РАИБ, не дожидаясь острого лейкоза, можно выполнить пересадку стволовых (материнских) клеток крови и вылечить человека полностью.
Ведение пациентов с рефрактерной формой ГЭРБ
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Статья посвящена вопросам ведения пациентов с рефрактерной формой ГЭРБ
Для цитирования. Евсютина Ю.В., Трухманов А.С. Ведение пациентов с рефрактерной ГЭРБ // РМЖ. 2015. № 28. С. 1684–1688.
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) вышла на одно из первых мест по распространенности среди хронических заболеваний за последнее десятилетие. Симптомы рефлюкс-эзофагита можно выявить более чем у 25,9% лиц, проживающих в европейских странах, и 27,8% – в Северной Америке [1]. Помимо этого, с 1995 г. стало активно возрастать число больных ГЭРБ в странах Восточной Азии, которое составило в 2014 г. 7,8% [1].
Согласно определению Российской гастроэнтерологической ассоциации [2], ГЭРБ – это хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции органов гастроэзофагеальной зоны и характеризующееся спонтанным или регулярно повторяющимся забрасыванием в пищевод желудочного или дуоденального содержимого, что приводит к повреждению дистального отдела пищевода с развитием в нем функциональных нарушений и/или дистрофических изменений неороговевающего многослойного плоского эпителия, простого (катарального), эрозивного или язвенного эзофагита (рефлюкс-эзофагита), а у части больных со временем – цилиндроклеточной (железистой) метаплазии (пищевода Барретта).
Основной проблемой, с которой сталкиваются клиницисты при ведении пациентов с ГЭРБ, является сохранение клинических симптомов, несмотря на проводимую антисекреторную терапию ингибиторами протонной помпы (ИПП). По данным последних публикаций, число больных, не ответивших частично или полностью на стандартную дозу ИПП 1 р./сут в течение 4–8 нед. (пациенты с рефрактерной формой заболевания), достигает 40–50% [3, 4].
В связи с такой высокой распространенностью рефрактерной формы ГЭРБ практикующие врачи нуждаются в клиническом алгоритме, позволяющем на каждом этапе определить необходимые исследования и назначить лечение согласно их результатам.
Пояснения к алгоритму ведения пациентов с рефрактерной формой ГЭРБ
Клинические симптомы ГЭРБ
Согласно Монреальскому определению, различные проявления ГЭРБ разделяют на пищеводные синдромы: симптоматические (типичный рефлюксный синдром, синдром болей в грудной клетке, связанный с рефлюксом) и синдромы с повреждением пищевода (рефлюкс-эзофагит, рефлюксные стриктуры, пищевод Барретта, аденокарцинома пищевода) и внепищеводные синдромы. Вторые разделяют на синдромы с доказанной ассоциацией (синдромы рефлюксного кашля, рефлюксного ларингита, рефлюксной астмы, рефлюксных эрозий зубов) и имеющие вероятную ассоциацию (фарингит, синусит, идиопатический легочный фиброз, рецидивирующее воспаление среднего уха) [5].
Типичный рефлюксный синдром включает в себя такие симптомы, как изжога, отрыжка, срыгивание, дисфагия (нарушение прохождения пищи по пищеводу, которое пациенты ощущают как затруднение при глотании, локализованное ретростернально или у мечевидного отростка), одинофагия (боль при прохождении пищи по пищеводу во время ее проглатывания). При этом самым частым клиническим симптомом ГЭРБ является изжога. Она встречается более чем у 80% больных и усиливается при погрешностях в диете, приеме алкоголя, газированных напитков, при физическом напряжении, наклонах туловища и в горизонтальном положении [2, 6].
Отрыжка как один из ведущих симптомов ГЭРБ встречается часто и обнаруживается у 52% больных. Она, как правило, усиливается после еды и употребления газированных напитков. Срыгивание пищи, наблюдаемое у некоторых больных ГЭРБ, усиливается при физическом напряжении и в положении, способствующем регургитации. Дисфагия и одинофагия наблюдаются у 19% пациентов с ГЭРБ. Характерной особенностью данных симптомов является их перемежающийся характер. При этом необходимо помнить, что появление более стойкой дисфагии и одновременное уменьшение изжоги могут свидетельствовать о формировании стриктуры пищевода [2].
У пациентов с ГЭРБ часто встречается боль в грудной клетке, возникающая вследствие гипермоторной дискинезии пищевода (вторичный эзофагоспазм), причиной которой может быть дефект системы ингибирующего трансмиттера – оксида азота. Но при этом провоцирующим фактором для возникновения эзофагоспазма и, соответственно, боли всегда оказывается продолжительный желудочно-пищеводный рефлюкс [2].
Необходимо помнить, что внепищеводные симптомы заболевания, в первую очередь бронхолегочные, могут выступать единственным клиническим признаком ГЭРБ. К ним относятся кашель, осиплость голоса, першение в горле, одышка.
Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС)
Эндоскопическое исследование является одним из основных методов диагностики ГЭРБ, т. к. позволяет определить уровень расположения Z-линии и состояние слизистой оболочки пищевода и кардиоэзофагеального перехода, провести уточняющие методики (хромоскопия, ZOOM-эндоскопия, режим NBI) [2].
В настоящее время активно обсуждается концепция назначения ИПП пациентам с клиническими симптомами ГЭРБ без проведения ЭГДС. Однако этот вопрос не решен окончательно, и, согласно инструкциям по применению ИПП, симптоматическое улучшение при терапии ИПП может иметь место и при других заболеваниях, в т. ч. злокачественных новообразованиях желудка, поэтому необходимо исключить такие состояния. В связи с этим ЭГДС должна быть проведена всем пациентам, имеющим симптомы ГЭРБ.
Для определения изменений слизистой оболочки пищевода при рефлюкс-эзофагите было предложено большое число классификаций, но наиболее распространенными являются: классификация М. Savary, G. Miller (1978) и классификация, которая впервые была представлена на Всемирном конгрессе по гастроэнтерологии в Лос-Анджелесе в 1994 г. (Armstrong D. et al., 1996), разработанная международной рабочей группой экспертов.
Согласно классификации Savary – Miller, различают 4 стадии рефлюкс-эзофагита:
1 стадия – диффузная или очаговая гиперемия слизистой дистального отдела пищевода, отдельные несливающиеся эрозии с желтоватым основанием и красными краями, линейные афтозные эрозии, распространяющиеся вверх от кардии или пищеводного отверстия диафрагмы.
2 стадия – сливающиеся, но не захватывающие всю поверхность слизистой эрозии.
3 стадия – воспалительные и эрозивные изменения сливаются и захватывают всю окружность пищевода.
4 стадия – подобна предыдущей степени, но имеются осложнения: сужение просвета пищевода, ухудшающее или препятствующее проведению эндоскопа в нижележащие отделы, язвы, пищевод Барретта.
Лос-Анджелесская классификация предусматривает четырехстепенную градацию рефлюкс-эзофагита, в которой также учитывается распространенность процесса, в то время как осложнения ГЭРБ – стриктура, язва, пищевод Барретта – рассматриваются отдельно и могут быть при любой стадии.
Стадия А – один (или более) участок поврежденной слизистой оболочки размером до 5 мм, который не захватывает слизистую между складками (расположен на вершине складки).
Стадия В – один (или более) участок поврежденной слизистой оболочки размером более 5 мм, который не захватывает слизистую между складками (расположен на вершине складки).
Стадия С – один (или более) участок поврежденной слизистой оболочки, который распространяется на слизистую между двумя или более складками, но вовлекает менее 75% окружности пищевода.
Стадия D – один (или более) участок поврежденной слизистой оболочки, который вовлекает более 75% окружности пищевода.
Лечение ГЭРБ
Согласно российским и международным рекомендациям по ведению пациентов с ГЭРБ, модификацию образа жизни следует считать обязательной предпосылкой эффективного антирефлюксного лечения. Она включает в себя: снижение веса у пациентов с избыточной массой тела/ожирением, прекращение приема пищи за 2–3 ч до сна, сон с приподнятым изголовьем кровати (15 см) и уменьшение употребления продуктов, провоцирующих развитие рефлюкс-симптомов (томаты, кислые фруктовые соки, газированные напитки, шоколад, кофе, чеснок, лук, перец, алкогольные напитки) [2, 7].
Основными препаратами в лечении пациентов с ГЭРБ являются ИПП. При наличии 1-й стадии эзофагита по Savary – Miller или стадии А эзофагита по Лос-Анджелесской классификации рекомендован 4-недельный курс ИПП в стандартной дозе (эзомепразол 40 мг, рабепразол 20 мг, пантопразол 40 мг, омепразол 20 мг, лансопразол 30 мг) за 30–60 мин до первого приема пищи. При выявлении множественных эрозий пищевода (2-я и большая стадия эзофагита по Savary – Miller или стадия В и бо’льшая стадия эзофагита по Лос-Анджелесской классификации), а также осложнений ГЭРБ, курс лечения любым препаратом из группы ИПП должен составлять не менее 8 нед., т. к. при такой продолжительности терапии можно добиться 90–95% эффективности. При 4-недельном курсе лечения частота заживления множественных эрозий пищевода оказывается значительно ниже. Кроме того, такое необоснованное сокращение сроков лечения эрозивных форм ГЭРБ может быть причиной быстрого последующего рецидивирования, а также развития осложнений [2].
Одним из самых эффективных ИПП для устранения симптомов и заживления дефектов слизистой оболочки пищевода у больных ГЭРБ является эзомепразол. Его эффективность и безопасность были изучены во многих крупных международных клинических исследованиях. В одно из них [8] были включены 1960 пациентов с эрозивным эзофагитом (стадии A–D по Лос-Анджелесской классификации), которым назначали эзомепразол в дозе 20 и 40 мг или омепразол в дозе 20 мг. Через 8 нед. терапии заживление эрозий отмечалось у 94,1% больных, получавших 40 мг эзомепразола, у 89,9% пациентов на фоне 20 мг эзомепразола и у 86,9%, в лечении которых использовали омепразол (р 4, необходимого для заживления эрозивных повреждений слизистой оболочки. Эзомепразол фармацевтической компании КРКА – Эманера® – это современная молекула ИПП, технология производства которой защищена патентом Европейского патентного офиса [11]. При этом важно отметить, что стоимость Эманеры в 4–5 раз ниже стоимости дорогих аналогов при соответствии препарата всем критериям биоэквивалентности.
Следует отметить, что эффективность Эманеры в терапии кислотозависимых заболеваний была изучена С.А. Курилович и соавт. на российской популяции [12]. В ходе исследования было показано, что уже после 1-го приема препарата в дозе 40 мг время поддержания рН>4 в среднем составило около 18 ч, а доля времени с таким рН – около 80% от суток, что, в соответствии с правилом Белла, приведет к заживлению эрозий слизистой оболочки пищевода в 80% случаев. Необходимо обратить внимание и на то, что среднесуточные значения рН после 1-го приема 40 мг препарата Эманера® оказались впечатляющими (>6). Такие результаты позволяют рекомендовать препарат для лечения кислотозависимых заболеваний, в т. ч. в ситуациях с высокими требованиями к ИПП (эрозивный эзофагит, пищевод Барретта, внепищеводные проявления ГЭРБ) [12].
Одной из причин частичного или полного сохранения жалоб у пациентов с ГЭРБ является недостаточная приверженность пациентов к терапии. Так, по данным N. Gunaratnam et al., лишь 27% пациентов с ГЭРБ принимают ИПП правильно (за 30–60 мин до еды) и только 9,7% соблюдают оптимальный режим их использования (до первого приема пищи) [13]. Говоря о пациентах с низкой приверженностью к лечению, необходимо упомянуть, что 55% из всех больных первый месяц соблюдают рекомендации врача, но в последующие месяцы этот процент снижается до 30 [14]. В этой связи необходимо отметить преимущества капсул препарата Эманера®. Удобство их применения состоит в том, что капсулы легче проглатывать (66% пациентов отдают предпочтение капсулам вместо таблеток) [15], а также их легче применять, если у больного есть трудности с глотанием (например, у пациентов со стриктурой пищевода). В этом случае капсулу можно легко раскрыть, высыпать ее содержимое в половину стакана негазированной воды и выпить [16].
Если оценка приверженности пациента к лечению, дозы и времени приема препарата не дала положительного результата и у больного частично или полностью сохраняются симптомы рефлюкс-эзофагита, то необходимо проведение 24-часовой рН-импедансометрии пищевода.
24-часовая рН-импедансометрия пищевода и коррекция терапии согласно ее результатам
Сравнительно недавно, после внедрения в клиническую практику 24-часовой рН-импедансометрии, стало ясно, что характер патологического рефлюктата у пациентов с симптомами ГЭРБ может быть как кислым, так и слабокислым, и слабощелочным. Наличие различных типов рефлюктата может объяснить неэффективность лечения с использованием только ИПП.
рН-импедансометрия пищевода является современным методом диагностики ГЭРБ, позволяющим определять эпизоды рефлюксов в пищевод, независимо от значения рН рефлюктата. В основу метода положено измерение в просвете пищевода сопротивления переменному электрическому току (импеданса), которое изменяется в случае попадания в пищевод жидких или газообразных субстанций.
Подтверждением наличия у пациента истинной ГЭРБ являются увеличение времени экспозиции кислоты (общее время с рН Литература
Рефрактерное течение заболевания что это такое
Отдел патологии вегетативной нервной системы Научно-исследовательского центра Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, Москва
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
НИО неврологии НИЦ ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия; ГБУ «Научно-практический психоневрологический центр» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия
Диагностика рефрактерных форм хронической первичной головной боли
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2017;117(1-2): 48-53
Екушева Е. В., Артеменко А. Р., Осипова В. В. Диагностика рефрактерных форм хронической первичной головной боли. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2017;117(1-2):48-53.
Ekusheva E V, Artemenko A R, Osipova V V. Diagnosis of refractory forms of chronic primary headache. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2017;117(1-2):48-53.
https://doi.org/10.17116/jnevro20171171248-53
Отдел патологии вегетативной нервной системы Научно-исследовательского центра Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, Москва
Ряд пациентов с первичными формами головной боли остаются нечувствительными или рефрактерными к лечению, несмотря на правильно подобранные препараты, адекватную терапевтическую дозу и достаточную продолжительность терапии. Важность проблемы рефрактерности состоит в том, что пациенты полностью дезадаптированы, нетрудоспособны, и ведение их представляет большие трудности даже для опытных специалистов. Определение правильной тактики лечения и его успех в первую очередь зависят от постановки правильного диагноза. В статье рассматриваются диагностические критерии наиболее значимых из них — рефрактерной хронической мигрени и рефрактерной хронической кластерной головной боли, представленные экспертами Европейской федерации головной боли в двух отдельных консенсусах.
Отдел патологии вегетативной нервной системы Научно-исследовательского центра Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, Москва
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
НИО неврологии НИЦ ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия; ГБУ «Научно-практический психоневрологический центр» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия
Головная боль (ГБ) остается одним из наиболее распространенных расстройств в общей популяции, ее частота достигает 60—80% [1], являясь одной из основных причин нетрудоспособности [2].ГБ занимает 5-е место среди 10 ведущих медицинских причин снижения качества жизни населения; по данным аналогичного анализа 2013 г. 6-е место заняла мигрень [3, 4]. В подавляющем большинстве случаев (более 90%) ГБ носит первичный характер [5, 6], хроническиеее формы (табл. 1) сопряженысразвитиемстойкогоболевогосиндрома, выраженнойдезадаптациейинизкимкачествомжизни [7, 8], значительнымиматериальнымизатратамипациентаиегосемьи, системыздравоохраненияисуммарнымиэкономическимипотерямиобществавцелом. Следует отметить, что в нашей стране распространенность в общей популяции одной из наиболее значимых с медицинской и социо-экономической точки зрения первичной ГБ — мигрени достигает 20,8%, а ее хронической формы (ХМ) — 6,8%, что превышает среднемировые показатели в 2 и 3 раза соответственно [3]. Суммарные затраты, связанные с мигренью, составляют в нашей стране около 1 трл рублей в год [9].
Таблица 1. Наиболее частые формы первичных хронических ГБ [10] Примечание. * — ХМ является одной из форм мигрени, что отражено в Международной классификации головной боли (МКГБ-3 бета, 2013 г.) [6], а не ее осложнением, как считалось ранее [11].
Многолетняя практика ведения пациентов с хронической ГБ и результаты многочисленных клинических исследований позволили сформулировать принципы ведения таких пациентов и определить наиболее эффективные классы препаратов для успешной профилактики ГБ [7, 12—16]. Вместе с тем некоторые пациенты остаются нечувствительными (рефрактерными) к лечению, или положительный эффект оказывается кратковременным, несмотря на правильно подобранные препараты, адекватную терапевтическую дозу и достаточную продолжительность терапии. Точное число таких пациентов для каждой из первичных форм ГБ до конца не ясно; но известно, что мигрень у 5,1% пациентов в одной из ведущих клиник по лечению ГБ в США была расценена как рефрактерная к терапии [17]. Важность проблемы рефрактерности определяется тем, что пациенты полностью дезадаптированы, нетрудоспособны, имеют высокий риск развития серьезных побочных эффектов постоянно используемых препаратов для купирования и профилактики ГБ, а также неконтролируемого применения методов лечения, безопасность и эффективность которых не подтверждена [18—22]. Ведение таких пациентов представляет большие трудности.
В связи с данными обстоятельствами среди хронических форм ГБ необходимо выделять не отвечающие на общепринятые методы терапии и расценивать их как рефрактерные хронические формы Г.Б. Важно также уметь правильно диагностировать наиболее значимые из них — рефрактерную ХМ (рХМ) и рефрактерную ХКГБ (рХКГБ), для которых экспертами Европейской федерации головной боли (ЕФГБ) сформулированы диагностические критерии в двух отдельных Консенсусах 2014 г.: один для рХМ [23], а другой для рХКГБ [24].
История, терминология и развитие проблемы рефрактерной ГБ
Один из первых исследователей, описавший в 1672 г. пациента с тяжелой и упорной цефалгией, не поддающейся лечению, был английский врач Т. Уиллис [16]. В 1952 г. E. Reisman представил данные об успешном лечении алкалоидами спорыньи больного с некурабельными мигренозными приступами [25]. В 1986 г. был впервые предложен алгоритм ведения пациентов с фармакорезистентными мигренозными приступами [26], в дальнейшем неоднократно модифицированный и дополненный другими исследователями [27, 28]. Приведенные данные о рефрактерности этих форм ГБ представляются неоднозначными, поскольку на момент их публикации триптаны (наиболее эффективные средства для купирования мигренозного приступа) и препараты с доказанной эффективностью для их профилактики еще не применялись [29].
Для описания трудно поддающейся лечению ГБ использовались разные термины: «фармакорезистентная», «некурабельная», «труднокурабельная», «некупируемая», «неподдающаяся лечению», «не чувствительная к лекарственному лечению», «не отвечающая на лечение» [7, 15, 17, 18]. Термин «рефрактерная» ГБ используется чаще других и, согласно заключению экспертов ЕФГБ 2014 г., наиболее точно отражает характерную особенность такой цефалгии — отсутствие эффекта от лечения.
В 1993 г. Е. Schulman и G. Traumuta было предложено понятие «рефрактерная цефалгия» для обозначения ГБ, «продолжающейся как минимум 15 дней в месяц, резистентной ко всем препаратам, обладающим доказанной эффективностью для профилактического лечения ГБ, принимаемым достаточное время в надлежащей дозе, при условии отсутствия у пациента рикошетной ГБ (т.е. ухудшения состояния больного в ответ на отмену использованного анальгетика) [30]. В 2000 г. Американским обществом по исследованию ГБ была создана Секция по изучению рефрактерной ГБ, основные интересы которой были сфокусированы на рефрактерных вариантах ХМ и ХКГБ [22, 28, 31—34]. На сегодняшний день большинство исследований посвящено именно этим типам ГБ, сопряженным с серьезной дезадаптацией и представляющим наибольшие трудности для ведения пациентов [27, 28, 30—33], при этом более изучена проблема рХМ [15, 18, 19, 21—23, 28, 34—37].
Диагностические критерии рХМ
На протяжении последних 10 лет диагностические критерии рХМ остаются предметом дискуссий, они неоднократно пересматривались и дополнялись. Так, в 2006 г. предложены критерии некупируемой ГБ при мигрени [38], в 2008 г. опубликованы критерии рефрактерной эпизодической мигрени и рХМ [17], в том же году предложены критерии рХМ [39]. В 2014 г. опубликованы диагностические критерии рХМ, являющиеся результатом Консенсуса мнений экспертов ЕФГБ (табл. 2), наиболее полно отражающие современные представления о ХМ, роли избыточного применения лекарств для купирования острой боли при мигрени, новых методах лечения ХМ [23]. По мнению экспертов ЕФГБ, определение рХМ должно базироваться на отсутствии эффекта от профилактического лечения, а не отсутствии ответа на терапию для купирования приступа.
Таблица 2. Диагностические критерии рХМ Примечание. * — PREEMPT — двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое клиническое исследование эффективности ботулинического токсина типа, А в профилактическом лечении ХМ; ** — абузусный фактор — фактор избыточного употребления лекарственных средств для уменьшения ГБ.
Согласно заключению экспертов ЕФГБ (см. табл. 2), для установления диагноза рХМ необходимы следующие условия:
1) соответствие ГБ критериям ХМ согласно МКГБ-3 бета;
2) отсутствие лекарственного абузуса (злоупотребление лекарственными препаратами) или его адекватное лечение, в том числе детоксикация. Подчеркивается, что у пациентов с лекарственным абузусом ГБ может быть признана рефрактерной только в том случае, если критерии рефрактерности сохраняются и после отмены препаратов злоупотребления и проведения детоксикационных мероприятий. Другими словами, первичная ГБ у пациента не может быть признана рефрактерной до тех пор, пока не преодолен лекарственный абузус;
3) неэффективность адекватно проводимого профилактического лечения по крайней мере 3 из 5 классов препаратов с доказанной эффективностью, принимаемых в рекомендованных дозах на протяжении не менее 3 мес каждый. Впервые в перечень профилактических препаратов включен один из ботулинических токсинов типа, А — onabotulinumtoxin A, лечение которым также рекомендуется проводить прежде, чем рассматривать ХМ как рефрактерную; эффективность препарата доказана результатами исследований PREEMPT, опубликованными в 2010 г. [23] (в РФ зарегистрирован под торговым названием ботокс и разрешен для лечения взрослых пациентов с ХМ с декабря 2012 г.);
4) особое внимание должно уделяться лечению часто встречающихся коморбидных психических и/или соматических заболеваний у пациентов с рХМ. Наиболее важными факторами хронификации мигрени являются депрессивные и тревожные расстройства, которые должны активно выявляться и устраняться [16, 19, 40, 41]. В настоящее время рХМ предлагается рассматривать как клинический вариант ХМ и включить ее в МКГБ в виде подпункта 1.3.1 (рХМ) [23, 42].
Таким образом, представленное заключение экспертов ЕФГБ позволило подвести некоторый итог в современных представлениях о рефрактерности мигрени, но дискуссии по этому вопросу продолжаются [43]. Спорными вопросами остаются роль абузусного фактора; дозы для начальной терапии, режим титрования и целевые максимальные дозы принимаемых с профилактической целью препаратов; включение новых лекарственных препаратов в перечень средств профилактической терапии (например, сартанов), необходимость исследования давления и состава ЦСЖ.
Диагностические критерии рХКГБ
По сравнению с другими формами ГБ рХКГБ изучена значительно меньше, что в первую очередь связано с существенно меньшей ее распространенностью в популяции. В то же время мучительный характер этой цефалгии и выраженная дезадаптация, особенно у пациентов с ХКГБ, обусловливают необходимость ее дальнейшего изучения [3, 33, 44].
Накопление клинических наблюдений рХКГБ, резистентной к адекватной профилактической терапии, обусловило необходимость формулировки критериев ее рефрактерности. В табл. 3 приведены диагностические критерии рХКГБ Совета экспертов ЕФГБ [24].
Таблица 3. Диагностические критерии рХКГБ [24] Примечание. Профилактическая терапия проводится с применением препаратов, эффективность которых доказана в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, и включает: верапамил, литий, стероиды, блокаду большого затылочного нерва, топирамат, метисергид, эрготы цис-изомер капсацина и триптаны длительного действия; комбинированная профилактическая терапия подбирается лечащим врачом и может быть рекомендована, если один препарат для превентивной терапии снизил частоту атак, но существенно не улучшил качество жизни пациента; необходим лекарственный мониторинг концентрации принимаемых препаратов в крови (верапамил, литий, метисергид) и наличие у врача клинического опыта (блокада большого затылочного нерва).
Согласно мнению экспертов ЕФГБ, основной критерий рефрактерности рХКГБ — безуспешность попыток прервать хроническое течение цефалгии при проведении повторных курсов профилактического лечения разными препаратами с доказанной эффективностью при условии применения адекватных доз и достаточной длительности терапии. При этом сами приступы ГБ могут облегчаться при проведении купирующей терапии [24].
Авторы представленных диагностических критериев подчеркивают необходимость лекарственного мониторинга при длительном приеме верапамила, лития и метисергида, связанного с риском побочных эффектов [24]. Кроме того, эксперты ЕФГБ предлагают включить рефрактерную кластерную ГБ в МКГБ как подтип ХКГБ (3.3.1 — рХКГБ) [24].
Принципы лечения пациентов с рефрактерными формами ГБ
Главная трудность ведения пациентов с рХМ и рХКГБ заключается в выборе тактики лечения после того, как цефалгия была признана рефрактерной [17, 37, 45, 46]. Среди возможных путей улучшения состояния и снижения дезадаптации этой категории пациентов обсуждается вопрос о применении мультидисциплинарного подхода, который предполагает сочетание комбинированной терапии несколькими средствами с доказанной эффективностью и таких нелекарственных методов воздействия, как когнитивно-поведенческая терапия, психологическая релаксация, биологическая обратная связь, иглорефлексотерапия и др. [13, 23, 25, 35, 45, 47]. Особо подчеркивается роль специализированных междисциплинарных центров по лечению ГБ, возможности и оснащение которых позволяют на высоком уровне осуществлять помощь пациентам с хроническими рефрактерными формами ГБ [18, 29, 45, 46, 48, 49].Накоплено достаточно сведений об успешном применении нейромодуляции (нейростимуляции), в том числе инвазивных как наиболее эффективных в облегчении течения рефрактерных форм ГБ [33, 36, 50—52].
Наибольшей эффективностью, доказанной результатами рандомизированных контролируемых исследований, при рХМ обладает инвазивная стимуляция большого затылочного нерва [33, 36, 50], при рХКГБ — крылонебного ганглия [51, 52] и глубокая стимуляция головного мозга [53]. Для широкого внедрения этих методик для лечения рефрактерных форм ГБ необходима большая административная работа (включение рХМ и рХКГБ в перечень российских нейрохирургических рекомендаций, разработка показаний для инвазивной нейростимуляции, определение порядка квотирования и др.).
Заключение
Таким образом, в связи с широким распространением в популяции и тяжестью клинических проявлений рефрактерные формы первичных хронических ГБ привлекают все большее внимание исследователей. В первую очередь речь идет о мигрени и КГБ. Требует изучения ряд вопросов, включая эпидемиологические аспекты (распространенность рефрактерных ГБ в общей популяции и в специализированных центрах по лечению ГБ), патофизиологические механизмы рефрактерности, в том числе факторы, определяющие прогрессирование хронических цефалгий в рефрактерный вариант ГБ.
Несмотря на неоднократные попытки сформулировать четкие характеристики этих цефалгий, диагностические критерии рефрактерных ГБ нельзя считать окончательно установленными. Более или менее единодушное мнение высказывается о перечне, дозировках и режиме приема профилактических средств, к которым оказались нечувствительны пациенты с рефрактерными первичными хроническими цефалгиями. Обсуждается необходимость признания облигатности факта отсутствия или успешного лечения лекарственного абузуса для того, чтобы цефалгия была признана рефрактерной. Обсуждается целесообразность включения рХМ и рХКГБ в МКГБ-3 бета в качестве подтипов ХМ и ХКГБ соответственно [23, 24].
Для изучения механизмов рефрактерности ГБ и разработки эффективных подходов к ведению этих пациентов необходимо накопление дальнейшего клинического опыта и продолжение научных исследований.