Регресс фолликула что это
«Препаратов, улучшающих качество яйцеклеток, не существует». Что важно знать об овариальном резерве
Чем старше женщина, планирующая беременность, тем актуальнее для нее вопрос овариального резерва. Что влияет на качество яйцеклеток? Можно ли узнать их количество? И «экономятся» ли они во время беременности и кормления грудью?
На эти и другие вопросы ответила Лаура Константиновна Ольшанская, врач акушер-гинеколог первой квалификационной категории медицинского центра «ИдеалМед».
Что такое репродуктивное здоровье
Способность к деторождению тесно связана с понятием репродуктивного здоровья.
С понятием репродуктивного здоровья коррелирует и термин овариальный резерв. Разобраться в нем поможет детальное рассмотрение особенностей работы яичников.
Как работают яичники
Яичники — это парные женские половые железы, расположенные в полости малого таза. Это место, где созревают женские половые клетки — яйцеклетки. Также яичники являются железами внутренней секреции и, соответственно, вырабатывают половые гормоны.
Яичники состоят из двух слоев — поверхностного слоя (коркового) и мозгового вещества, в котором находятся фолликулы в разных стадиях развития и регресса.
Овариальный резерв можно оценивать по-разному.
Это маркер качества ооцитов (женских половых клеток, участвующих в размножении, — незрелых яйцеклеток, вырабатывающихся в яичнике).
Это маркер резерва фолликулов. Клиническая оценка происходит на 2-5 день цикла:
При количестве фолликулов от 8 до 20 говорят об умеренной и/или хорошей частоте наступления беременности.
Сколько яйцеклеток дано женщине
Каждая из женщин рождается с определенным запасом яйцеклеток. С 3-4 недели внутриутробного развития у эмбриона начинается закладка половых желез.
До 22 недель беременности их количество равно 4,5-5 млн, после чего снижается. К моменту рождения их количество составляет около 2 млн, к периоду полового созревания (11-13 лет) — 400 тысяч, к периоду менопаузы — 1000 единиц.
Их нельзя нарастить, пересадить, добавить. Их столько, сколько есть изначально, и становится меньше с каждым годом.
Из 400 тысяч фолликулов к моменту полового созревания только около 400 станут доминантными.
Это значит, что они смогут выпустить зрелую яйцеклетку, способную к оплодотворению. Остальные подвергнутся атрезии (запрограммированной гибели).
Жизненный цикл фолликулов
С самого рождения девочки ее яичники содержат ряд незрелых, первичных фолликулов, в которых находятся одинаково незрелые первичные ооциты. И для того чтобы яйцеклетка была готова к оплодотворению, она должна пройти стадии роста, «созревания» вместе с фолликулами — местом, где она «обитает».
Фолликул проходит 3 стадии роста и формирования:
То есть доминантный фолликул, видимый на УЗИ на 14-й день цикла, созревал не две недели, а целых 200 дней.
В естественном цикле у женщин вырастает один, крайне редко два доминантных фолликула. Параллельно с этим десяток фолликулов, которые могли бы стать, но так и не стали доминантными, просто погибают — подвергаются атрезии.
Овариальный резерв и ЭКО
Вопреки расхожему стереотипу, стимуляция овуляции при прохождении процедуры ЭКО не истощает запас яйцеклеток. Яйцеклетки, которые стимулируют, все равно бы «умерли» в течение естественного цикла в этом месяце.
Фолликулы, которые не прошли первые две стадии роста, нечувствительны к действию препаратов для стимуляции овуляции. Те же, которые уже чувствительны, все равно погибают или становятся доминантными вне зависимости от каких-либо факторов или препаратов.
Стимуляция овуляции не истощает овариальный резерв и не приближает климакс.
Фолликулогенез — непрерывный процесс, а значит, яичники в любое время содержат фолликулы на разных стадиях развития. Большинство фолликулов «умрет» и никогда не завершит весь цикл развития.
Как сохранить яйцеклетки
Единственный способ сохранить яйцеклетки — криоконсервация, то есть заморозка ооцитов.
Яйцеклетки стареют — так же, как и люди. После 35 лет повышается количество хромосомных аномалий. Частота наступления беременностей снижается, а частота выкидышей — возрастает.
Как только яйцеклетка стареет или «портится», ее невозможно восстановить. Препаратов, улучшающих качество яйцеклеток, не существует.
Яйцеклетка имеет очень короткий срок жизни. Как только она покидает яичник (период овуляции), она будет жить всего 12-24 часа. Вот почему время имеет решающее значение при планировании беременности.
Яйцеклетки очень нежные. Их нельзя просто заморозить, так как они повредятся кристаллами льда. Поэтому используются специальные методики мгновенной заморозки, при которой не успевает образоваться лед.
Для оценки состояния овариального резерва имеют значение:
Фолликулы и процессы их созревания
Евграфова Ольга Николаевна
Для того чтобы яйцеклетка достигла состояния, готового к оплодотворению, ей предстоит несколько этапов созревания, которые происходят в фолликулах – округлых образованиях с оболочкой, состоящей из двух слоев эпителия и слоя соединительной ткани. К моменту полового созревания в женских яичниках количество фолликул достигает пятисот. Это примерно в тысячу раз меньше, чем заложено в организме девочки еще на стадии эмбриона. В процессе созревания фолликула внутри него формируется яйцеклетка. Даже сегодня этот процесс не до конца изучен и таит в себе немало темных пятен.
Этапы созревания фолликула
Процессом созревания управляют гормоны, в частности, прогестерон и лютеин. Если баланс этих гормонов нарушен, то это приводит, прежде всего, к нарушению менструального цикла. В его первой фазе, при нормальном гормональном фоне, запускается процесс созревания фолликула. Одновременно могут развиваться до десяти фолликулов, но только у доминирующего есть шанс достигнуть необходимых размеров. Оставшиеся образования должны деградировать, если гормональный баланс не нарушен. В противном случае они продолжают развитие и сдерживают рост доминирующего фолликула.
Нормальный менструальный цикл является признаком отсутствия проблем с созреванием фолликулов. Перед овуляцией женщины могут ощущать тянущие боли внизу живота, перевозбуждение или раздражительность, перепады настроения; выделения влагалища могут стать более обильными и густыми. Одним из признаков созревания фолликула также является незначительное снижение температуры за сутки или за 12 часов до момента овуляции. Затем ректальная температура повышается на несколько десятых градуса Цельсия. Отследить выход яйцеклетки из фолликула можно также и при помощи гормональных тестов: перед овуляцией уровень прогестерона повышается.
Обычно менструальный цикл сопровождается созреванием одного единственного фолликула, но бывают случаи, когда одновременно созревают два и более. Это не является патологией, но результатом созревания нескольких фолликул нередко оказывается многоплодная беременность.
Проблемы при созревании
Нарушения могут быть спровоцированы множеством факторов:
Если вследствие нарушения репродуктивной функции фолликул не созревает, то необходимо обратиться к врачу, который установит причины и назначит эффективное лечение.
Преждевременное или запоздалое созревание фолликула также является явлением ненормальным. Если УЗИ обнаруживает множество пузырьков, то такая ситуация ведет к затруднению вызревания доминантного фолликула, что может быть причиной бесплодия.
Диагностика и лечение
Овуляция тесно связана с менструальными циклами. Сигнализировать о проблемах могут даже небольшие задержки, означающие, что фолликул не созревает в отведенное для этого природой время. Отсутствие беременности при нормальной половой жизни без контрацепции на протяжении года говорит о том, что вероятность бесплодия со стороны женщины в данном случае высока. Но обследование необходимо пройти обоим партнерам, так причиной может служить и мужской фактор.
Существует множество методик диагностики бесплодия. Стратегию обследования выбирает лечащий врач. Он может назначить анализы гормонов, УЗИ, а также различные исследования, результаты которых могут косвенно указывать на причины неправильной работы женской репродуктивной системы.
Чаще всего задержка или отсутствие процесса созревания фолликул объясняется гормональными расстройствами. Недостаточный уровень женских гормонов приводит к тому, что коммуникация между фолликулами и организмом практически исчезает. Им как бы не поступает команда к действию. Именно поэтому данную проблему можно решить в частности путем ввода недостающих гормонов.
Но беременность при стимуляции созревания фолликула может наступить. Будущих рожениц, проходивших курс гормональной терапии, врачи ведут весь период вынашивания, а также постродовой.
Смотрите видео о созревании фолликулов и овуляции
Супружеские пары, вовремя обратившиеся к специалистам по причине невозможности зачатия ребенка при регулярной половой жизни в течение одного года, направляются на обследование. Врачи назначают стандартные анализы, позволяющие обнаружить истинную причину бесплодия. Одним из обязательных исследований является фолликулометрия. В ходе этой процедуры удается наблюдать фоллиакулогенез и отследить момент овуляции, если он имеет место. В случае наличия овуляции фолликулометрия позволяет обозначить менструальный цикл и определить наиболее благоприятные для зачатия дни.
Наблюдение фолликулогенеза в рамках диагностики бесплодия дает возможность отследить поведение доминирующего фолликула и дать общую оценку репродуктивных способностей женщины.
В случае отсутствия овуляции, определяемой в ходе фолликулометрии, назначается ряд анализов, среди которых и гормональный. Не стоит отчаиваться, если овуляции нет. Гормональная терапия очень часто помогает созреванию фолликула и выходу готовой к оплодотворению яйцеклетки. Но причины могут быть не только в недостатке гормонов. Целый ряд различных заболеваний, причем многие и них не являются гинекологическими, способен сдерживать созревание фолликул. Даже банальная простуда очень часто приводит к нарушению нормального менструального цикла. Лечащий врач принимает во внимание все факторы, имеющие отношение к фолликулогенезу.
Психологическое состояние, в частности нервозность и страх не наступления беременности, почти всегда влияют на созревание фолликул отрицательно. Абсолютное большинство женщин, обратившихся за помощью в Клинику репродуктивной медицины, приходят со своими страхами. И в этом нет ничего предосудительного, ведь для женщины нет ничего важнее, чем реализоваться как мать. Несостоятельность в плане деторождения для них является сильнейшей психологической проблемой.
Задача врача уже на этапе обследования – максимально снять у женщин страх отсутствия беременности. Этому помогает доброжелательная обстановка в клинике, а также общение с благодарными клиентами, у которых благодаря квалифицированным врачам клиники все получилось.
Следует заметить, что современная репродуктология продвинулась за последнее десятилетие колоссально. Сегодня, если врач считает, что шансы на материнство имеются, то это означает действительно высокую вероятность успеха.
Большое количество анализов, которые назначаются для диагностики бесплодия, – это отнюдь не врачебный каприз, а профессиональные действия. Чтобы обнаружить истинные причины несозревания фолликулов, необходимо весь назначенный спектр обследования. Это даст полную картину состояния репродуктивных функций женщины и поможет определить возможность того или иного лечения.
Одним из самых распространенных видов обследования фолликул является УЗИ. Ультразвуковые датчики способны зафиксировать доминантный фолликул. Если же он фиксируется постоянно (независимо от фазы менструального цикла), то ставится диагноз персистенция. Данное заболевание в большинстве случаев излечимо. Но в то же время существует немалая вероятность превращения граафового пузырька в кистозное образование.
Поскольку поведение фолликулов формируется гормонами, именно эндокринные нарушения в организме женщины чаще всего становятся причиной отсутствия овуляцию. Второй по распространенности причиной является киста, в которую трансформировался фолликул, из которого не вышла яйцеклетка. Если графов пузырек превышает в диаметре 25 мм, то врач имеет все основания заподозрить кистозное образование. Если диаметр меньше указанного выше, то речь идет о персистенции либо о так называемой лютеинизации. Подобные кисты диаметром до 50 мм рассасываются без какого-либо лечения от одного до четырех месяцев. Бее крупные кисты требуют гормонотерапии или хирургического вмешательства.
Ответы на популярные вопросы
Почему не лопается фолликул?
По разным, как временным физиологическим так и патологичным причинам.
Какие гормоны нужно проверить, если плохо созревает фолликул?
Перечень гормонов необходимых для сдачи определяет врач, после сбора анамнеза. Если есть подозрения на нарушение фолликулогенеза обязательно сдается ФСГ, ЛГ, тестостерон свободный, эстрадиол, гормоны щитовидной железы, пролактин и кортизол в начале менструального цикла.
Фолликулярная киста яичника
Что такое фолликулярная киста яичника, как она появляется и нужно ли ее удалять. На эти актуальные вопросы отвечает в своей статье к.м.,н., заместитель генерального директора по медицинским вопросам ООО МЦРМ «Меркурий», врач акушер-гинеколог Елена Попенко.
Фолликулярная киста яичника
Фолликулярная киста развивается из зрелых преовуляторных фолликулов или антральных фолликулов. Фолликулярная киста представляет собой однокамерное тонкостенное образование, наполненное прозрачным и светлым содержимым. Чаще всего бывает односторонней. Размеры варьируют от 2 до 20 см. Среди всех кистозных образований яичников фолликулярная киста встречается в 80% случаев. Возникает в любом возрасте.
История первого описания фолликулярной кисты яичника относится к 1827 году. Именно тогда была описана впервые «водяная болезнь» у женщины 40 лет не имевшей детей. На тот момент это заболевание считалось неизлечимым. С тех пор ученые всего мира пытались разобраться в этиологии и патогенезе образования фолликулярных кист. В 1972 году появилось понятие апаптоза (спрограммированная гибель клеток). Многие ученые вплотную занялись изучению взаимосвязи апаптоза, стероидогенеза, функционирования яичников. На этом изучении возникла одна из теорий возникновения фолликулярных кист яичников – гормоно-гинетический фактор.
В начале прошлого века была выдвинута еще две теории возникновения кист яичников основанных на нарушениях функционирования гормональной ситемы и воспалительных процессах инфекционного характера в придатках.
На сегодняшний день этиология образования фолликулярной кисты доподлинно не известна. Основная причина – это отсутствие овуляции. В свою очередь, отсутствие овуляции, чаще всего, связано с гормональными нарушениями. Дисбаланс гормонов проявляется в виде гиперэстрогении, повышения уровня фолликулстимулирующего и недостатке лютеинезирующего гормона.
При разработке терапевтического и профилактического направления врачи, в настоящее время, стараются учитывать все три теории возникновения фолликулярных кист яичников. Обощются наиболее изученные причины возникновения: естестенные нарушения гормонального фона связанные с периодом пубертата и менопаузы, нарушения регуляции нейроэндоринной ситемы провоцирующие выробатку избыточного количества эстрогенов (гиперэстрогению), воспалительные заболевания придатков, дисфункция яичников связанная с абортом, заболевания передающиеся половым путем, психоэмоциональный стресс, курение, лечение бесплодия с применением стимулирующих препаратов (гиперстимуляция овуляции).
Патогенез образования фолликулярной кисты.
У каждой женщины овариальный запас яичников заложен генетически. При рождении каждая девочка имеет около 1 миллиона яйцеклеток. На момент полового созревания их остается около 300 тысяч. С началом менструации ежемесячно начинает расти несколько фолликулов с яйцеклетками и только один доходит до овуляторного состояния. Это обеспечивается атрезией остальных фолликулов начавших свой рост в данном менструальном цикле. Если разрыв фолликула во время овуляции не происходит и он не атрезируется, то при наполнении жидкостью в результате выпота из кровяносного русла и секреции фолликулярных клеток, образуется киста.
Симптомы заболевания.
При формировании гормонально неактивной кисте яичника симптомы, как правило, отсутствуют. Такие кисты определяются только при проведении ультразвукового исследования и самостоятельно исчезают в последующих менструальных циклах. При формировании гормонально активных фолликулярных кист женщину могут беспокоить нарушения менструального цикла с задержкой менструации или кровянистыми выделениями в межменструальный период, тяжесть внизу живота, боли со стороны расположения кисты яичника.
Опасность наличия фолликулярной кисты яичника заключается в риске перекута ножки кисты и рарывом кисты (апоплекия яичника). Перекрут ножки кисты проявляется резкой болью внизу живота со стороны нахождения кисты, учащенным сердцебиением, слабостью, тошнотой, рвотой, падением артериального давления вплоть до потери сознания, синюшностью кожных покровов. Разрыв кисты проявляется кинжальной болью со стороны локализации, обморочным состоянием, тошнотой и рвотой, температура тела при этом остается в норме. Если разрыв кисты сопровождается кровотечением в брюшную полость, то развивается учащенное сердцебиение (тахикардия), падение артериального давления, кожные покровы становятся бледно-синюшными, появляется слабость, сонливыость, равивается шоковое состояние.
Перекрут ножки кисты и апоплексия яичника являются острыми состояниями, требующими экстренной оперативной помощи.
Диагностика определения фолликулярных кист яичников заключается прежде всего в сборе анамнеза, двуручном обследовании (бимануальном), ультразвуковом исследовании органов малого таза. Кроме ультразвука используются методы компьютнроной томографии и магниторезонанасной томографии органов малого таза и лапароскопи при которой возможна одновременно и диагностика и лечение.
При выявлении кисты яичника в обязательном порядке в сыворотке крови исследуется уровень СА 125. В план обследования входит исследования гормонов крови: ФСГ, ЛГ, АМГ, эстрадиол, прогестерон; общий анализ крови и мочи, биохимия крови, мазок на флору и онкоцитологию, Узи молочных желез, кольпоскопия. Обусловлен данный перечень обследования необходимостью применения гормональной терапии во время наличия кисты, реабилитации и профилактики рецидивов после лечения.
Лечение фолликулярной кисты яичника.
Выбор тактики лечения зависит от размеров и динамики роста фолликулярной кисты яичника, возраста пациентки и необходимости реализации репродуктивной функции.
При размерах кисты яичника менее 5 см, развивающейся бессимптомно и не вызывающей функциональных нарушений наиболее распространена выжидательная тактика. В течение 3-х менструальных циклов без применения препаратов проводится ультразвуковое наблюдение за кистой. При использовании медикаментозных средств, для лечения фолликулярных кист яичников, возможно применение оральных кнтрацептивов. Для этих целей назначаются однофазные низкодозированные оральные контрацептивы. Они своим действием блокируют работу яичников, тем самым предотвращая образование новых фолликулярных кист. Действие оральных контрацептивов способно снизить рост фолликулярной кисты, вплоть до полного рассасывания. Происходит нормализация менструального цикла в целом, снижается риск возникновения рака яичника.
Вопрос об оперативном лечении возникает при экстренных ситуациях угрожаемых жизни пациентки: перекрут ножки кисты яичника, апоплексия яичника. Так же удаление фолликулярной кисты яичника показано при персистирующей форме кисты, быстром росте образовния, больших размерах. Чаще всего удаление фолликулярной кисты яичника проводится лапароскопическим доступом с вылущиванием кисты, иногда с резекцией яичника. При этом оперативное лечение с применением резекции части яичников резко снижают фолликулярный резерв, что приводит к необходимости использования донорских ооцитов в программе ЭКО даже у молодых пациенток. Учитывая тот факт, что наиболее часто встречаются фолликулярные ретенционные кисты (по данным гистологического исследования) наиболее актуальным является для сохранения фолликулярного резерва недопущение проведения резекции яичников. В настоящее время для лечения кист яичников широко применяется метод тонкоигольной аспирации с последующим цитологическим исследованием аспирата. Данный метод позволяет полностью сохранить существующий фолликулярный резерв, удалить кисту яичника, исследовать ее содержимое без опрации, без наркоза, без потери трудоспособности.
Методика проведения процедуры.
Удаление кисты яичника методом тонкоигольной аспирации под контролем ультразвукового исследования проводилась в условиях операционной. Под местной аппликационнай анестезией 10% раствором Лидокаина – спрей 6 доз. Аппарат для УЗИ использовался Алока 1000 с влагалищным датчиком, на который надевался презерватив и стерильный пункционный адаптер. Ультразвуковым датчиком в боковой свод влагалища выводился яичник с кистой на пункционную линию, и через влагалище иголкой 16G проводилась пункция кисты. (Для предствления проведеного процесса за неимением фотографий пункций кист яичников, предлагаю схему и фото получения ооцитов при пункции фолликулов в программе ЭКО). После введения иглы в полость кисты яичника шприцом проводилась аспирация ее содержимого. Проводился визуальный осмотр полученного аспирата, измерялось количество. Во всех случаях аспират был желтоватого цвета без каких-либо примесей. Аспират в 100% случаев посылался на цитологическое исследование в областной онкологический диспансер.
Прогноз фолликулярных кист яичников благоприятный. Данная патология хорошо поддается лечению. Но, нужно помнить о том, что возможен рецидив кисты. По этой причине необходимо динамическое наблюдение за пациенткой с использованием ультразвукового исследования.
Профилактика образования фолликулярной кисты яичника заключается в недопущении абортов, беспорядочной половой связи; своевременном лечении воспалительных заболеваний женских половых органов и нарушений менструальной функции; исключении стрессовых ситуаций; ведении здорового образа жизни; регулярном посещении гинеколога.
Прорыв в лечении бесплодия
Прорыв в лечении бесплодия
Овуляция и дальнейшее оплодотворение возможны при наличии в яичниках женщины абсолютно жизнеспособных фолликулов
Автор
Редакторы
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Процент женщин, лишенных радости материнства, с каждым годом возрастает. Среди причин бесплодия всё чаще выделяют первичную недостаточность яичников (ПНЯ). Данная патология заключается в отсутствии фолликулов или нарушении их созревания в ответ на гормональную стимуляцию. Решение проблемы эндокринного бесплодия вследствие синдрома истощения яичников предложили ученые из США и Японии. Им удалось активировать фолликулы яичников в условиях in vitro и имплантировать фрагменты ткани в верхний отдел фаллопиевых труб, что дает женщине шанс стать матерью.
Конкурс «био/мол/текст»-2013
Эта статья представлена на конкурс научно-популярных работ «био/мол/текст»-2013 в номинации «Лучшее новостное сообщение».
Спонсор конкурса — дальновидная компания Thermo Fisher Scientific. Спонсор приза зрительских симпатий — фирма Helicon.
Корни проблемы
Яичник — уникальная эндокринная система, в которой ежемесячно возникает новая секреторная структура — граафов фолликул (рис. 1). Он развивается из микроскопического примордиального фолликула, потенциальная функциональность которого и определяет регулярность менструального цикла женщины.
Рисунок 1. Фолликулы яичников
Функция яичников регулируется двумя гормонами гипофиза: фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ) и лютеинизирующим гормоном (ЛГ) (рис. 2). В свою очередь, яичники продуцируют гормоны, регулирующие секрецию ФСГ и ЛГ по принципу отрицательной обратной связи: эстрогены, ингибины и прогестерон [1].
Рисунок 2. ФСГ стимулирует рост и созревание фолликула в яичнике. ЛГ стимулирует выход созревшей яйцеклетки из фолликула (овуляцию).
При недостаточности функции яичников для поддержания снижающейся концентрации яичниковых гормонов происходит резкое повышение секреции гонадотропинов. За их выработку отвечает гипоталамус (рис. 3).
Рисунок 3. Связь функционирования яичников с эндокринной системой
Причины, приводящие к развитию первичной недостаточности яичников (ПНЯ), весьма гетерогенны: генетические, ферментативные, аутоиммунные, инфекционно-токсические, психогенные. Кроме того, в эту группу относят и дефекты в структуре гонадотропинов. В последние годы большое внимание исследователей уделяется молекулярно-генетическим аспектам этой патологии яичников, поскольку выявлен определенный набор генов, который может отвечать за развитие ПНЯ.
Стоит отметить, что термин «первичная недостаточность яичников» в настоящее время применяется для определения состояния, которое ранее называли «преждевременной менопаузой». Ключевое различие заключается в том, что термин «ПНЯ», предложенный еще в 1942 году, характеризует нарушение функции яичников в динамике, а не конечное состояние, что наблюдается при менопаузе [1].
Диагностика
Яичниковая недостаточность диагностируется по повышенному уровню ФСГ и ЛГ в крови при сниженном уровне эстрогенов. Самый чувствительный гормон — ФСГ; он является самым ранним маркером преждевременного старения яичников. При двукратном превышении уровня ФСГ (20 Ед/л) наступление и благополучный исход беременности маловероятны.
Клинические характеристики состояния: аменорея (отсутствие менструации) ≥4 месяцев у женщин моложе 40 лет, бесплодие и повышение уровня ФСГ до менопаузальных значений (дважды с промежутком не менее 1 месяца).
Частота спонтанной недостаточности яичников у женщин с хромосомным набором 46 ХХ составляет около 1%; при этом эпидемиологические исследования указывают на тесную связь данного нарушения с возрастом. Так, у женщин в возрасте до 20 лет ПНЯ встречается с частотой 1:10000, а в возрасте от 30 до 40 — 1:1000.
Что происходит на гормональном уровне
Один из половых гормонов — 17β-эстрадиол (рис. 4), который играет важную роль в выполнении репродуктивной функции женщины, — вырабатывается преимущественно в яичниках из мужских половых гормонов — андростендиона и тестостерона [2]; небольшое количество этого гормона также вырабатывается надпочечниками. В процессе угасания функций яичников количество растущих фолликулов в них уменьшается, что приводит к значительному понижению выработки 17β-эстрадиола. Поэтому у женщин с так называемым синдромом истощения яичников наблюдается нехватка этого гормона, которая частично компенсируется большей выработкой 17β-эстрадиола в надпочечниках. Так как менструации становятся нерегулярными, уровень 17β-эстрадиола начинает колебаться, и с прекращением менструаций резко понижается, что приводит к повышению фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).
Рисунок 4. β-эстрадиол (кристаллы). Поляризация LM X100.
Механизм активации незрелых фолликулов
Для женщин, страдающих бесплодием по причине рассмотренного заболевания, существует единственная возможность материнства — имплантация оплодотворенной донорской яйцеклетки. Однако группа специалистов из Стэнфордского университета (США) и Медицинского факультета Университета им. Святой Марианны (Япония) предложили альтернативу — метод, позволяющий исключить известные хирургические вмешательства для стимуляции овуляции, такие как клиновидная резекция яичников или лазерное сверление. Врачи удалили яичники у участниц исследования, поделили их на несколько частей, а затем воздействовали на фрагменты яичников препаратами, стимулирующими рост. Спустя несколько дней некоторые из фрагментов ткани были имплантированы в фаллопиевы трубы женщин. Затем специалисты наблюдали за развитием фолликулов. У некоторых участниц исследования сформировались зрелые яйцеклетки, что позволило провести им стандартную процедуру экстракорпорального оплодотворения (ЭКО [3]). Результаты исследования опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences [4].
Важно отметить, что возможность провести подобное лечение возникла благодаря изучению сигнального клеточного пути под названием Hippo [5], который представляет собой один из ключевых компонентов регуляции таких важных процессов, как контактное ингибирование роста клеток и связанного с ним контроля размера внутренних органов [6]. Первоначально белковый комплекс Hippo был открыт у дрозофил. Мухи, у которых его функционирование было нарушено, буквально увеличивались в размерах (из-за чего регулятор и получил своё название: «Hippo» происходит от слова «гиппопотам»). Затем его обнаружили и у млекопитающих.
Ключевым компонентом пути Hippo является киназа Yap (Yes-activated protein), которая в активном состоянии способна связывать ряд факторов транскрипции, таких как p73, p53-binding protein-2 (p53BP2), RUNX2, SMAD7, ERBB4, PEBP2а и TEAD/ТЕF [7]. Регуляция активности YAP осуществляется в основном за счет ингибирующего действия киназ LATS1 и 2 (large tumor supressor-1 и −2). Они, в свою очередь, активируются киназами МSТ1 и МSТ2 (mammalian sterile-20-like kinases). Для полной активации LATS и МSТ необходимо также, чтобы они были связаны с адапторными белками WW45 и МОB1, соответственно. Вышеописанная часть сигнального пути Hippo является высококонсервативной у млекопитающих, в то время как сигналы активации или ингибирования LATS и МSТ могут быть достаточно разнообразными. В общих чертах сигнальный путь Hippo представлен на рис. 5.
Рисунок 5. Схематичное изображение работы сигнального белкового регулятора Hippo
Развитие эмбриона, деление эмбриональных клеток и рост тканей и органов эволюционно контролируются работой различных регуляторов. По словам одного из авторов исследования Арона Сюэ (Aaron Hsueh) — акушера-гинеколога из Стэнфордского Университета в Калифорнии — у женщин с синдромом истощения яичников наблюдается повышенная активность регулятора Hippo [8]. Другими словами, он блокирует созревание практически всех фолликулов яичника, что минимизирует возможность наступления овуляции и дальнейшего оплодотворения.
Ученые нарушили работу сигнального пути Hippo в удаленных яичниках и, таким образом, предотвратили преждевременную остановку развития фолликулов. Далее специалисты стимулировали активность другого сигнального пути, называемого Akt, что способствовало ускорению роста фолликулов [9], [10].
Клинические исследования проводились сначала на лабораторных животных. На следующем этапе в эксперименте согласились принять участие 27 женщин, страдающих от первичной дисфункции яичников. В ходе исследования выяснилось, что у некоторых женщин в яичниках не было фолликулов. В яичниках 13 пациенток обнаружили незрелые фолликулы; из них у восьми женщин применение нового метода лечения способствовало росту жизнеспособных фолликулов. Для 14 женщин лечение оказалось неэффективным.
В результате зрелые яйцеклетки были получены у пяти женщин и использованы для ЭКО. Одна из пациенток в возрасте 29 лет во время курса лечения на 37 неделе беременности родила ребенка весом 3,3 кг (рис. 6). Научная группа надеется, что эффективность нового метода лечения достигнет 30%. И, более того, по их словам, этот метод может также помочь женщинам, перенесшим лучевую или химиотерапию, и пациенткам в возрасте лет с нерегулярным менструальным циклом [11].
Рисунок 6. Казухиро Кавамура (Kazuhiro Kawamura) — один из ученых, участвовавший в исследовании — держит на руках новорожденного мальчика, которого родила первоначально бесплодная женщина
Мнения и прогнозы
По мнению Марчелле Цедарса (Marcelle Cedars) — специалиста в области репродуктивной онкологии из Университета Калифорнии в Сан-Франциско — исследователи поторопились апробировать новый метод лечения бесплодия на человеке: «Ученые продемонстрировали рождение здорового потомства при проведении предварительных исследований на мышах, но не было получено доказательств роста, развития и/или плодовитости этого поколения» [12].
Авторы исследования полагают, что метод подходит бесплодным женщинам среднего возраста, а также тем, кому диагностировали первичную недостаточность яичников, вследствие которой в более чем 50% случаев беременность не наступает. Однако не все эксперты разделяют их оптимизм. Руководитель врачебной группы, изучающей оплодотворение, из Университета Южной Калифорнии Ричард Паульсон (Richard Paulson) убежден, что ключевое условие эффективности разработанного механизма лабораторной «активации» фолликула — наличие в нем здоровой яйцеклетки. Кроме того, Паульсон заостряет внимание на том, что неразумно сопоставлять результаты лечения женщины в возрасте 29 лет с результатами лечения женщины в 40 лет, поскольку гормональная стимуляция роста и развития фолликулов в разные возрастные периоды происходит с различной интенсивностью.
Рассмотренный консервативный метод стимуляции овуляции путем блокировки сигнального пути Hippo в отдельных фрагментах ткани яичников может быть полезен женщинам, больным раком или проходящим процедуры стерилизации. Но все же главное достижение ученых — это рождение ребенка у женщины, которая без их участия никогда не смогла бы стать матерью.