Рецептивность эндометрия что это такое
Когда эндометрий готов к имплантации?
Имплантацией называют процесс внедрения эмбриона в эндометрий (слизистую оболочку матки), в результате чего будущий малыш сможет продолжать развиваться, получая кислород и питательные вещества от мамы.
Цораева Юлия Руслановна
Гинеколог–репродуктолог сети центров репродукции и генетики «Нова Клиник»
Существует понятие «неполноценная имплантация», когда эмбрион проникает в эндометрий недостаточно глубоко, хорион развивается тонким и слабым, часто случается отслойка хориона и потеря беременности.
Как происходит успешная имплантация и можно ли ее прогнозировать
Глубина и полноценность инвазии (погружения) часто зависят от самого эмбриона.
Прогнозировать успех имплантации можно на основании оценки качества трофэктодермы (той части эмбриона пятого дня развития, которая впоследствии станет хорионом и плацентой).
Попадая в полость матки, эмбрион сначала «прилипает» к эндометрию и «вступает в диалог». Так называемые сигнальные молекулы вызывают трансформацию слизистой оболочки матки. Выпячиваются пиноподии (выросты эндометрия), которые обхватывают эмбрион, как пальчики. Он погружается все глубже, и сосуды слизистой оболочки начинают питать малыша.
Как изменяется эндометрий
Эндометрий — единственная ткань в организме, которая полностью обновляется каждый месяц, что необходимо для наступления беременности.
Происходит трансформация слизистой оболочки матки под действием гормонов яичников.
С первого дня цикла начинает расти один доминантный фолликул. Он выделяет эстрадиол, который с током крови достигает базального слоя эндометрия.
Под действием эстрадиола клетки слизистой оболочки матки начинают делиться и эндометрий растет. Адекватность роста легко оценить в ходе ультразвукового исследования.
Эндометрий вырастает на 1–1,5 мм за день. К моменту созревания фолликула (то есть на 13–14 день цикла) он достигает 12 мм.
До момента овуляции можно оценить и структуру базального слоя, и отсутствие прерывания линии смыкания переднего и заднего листков эндометрия. Все эти тонкие моменты очень важны. На первом же приеме есть возможность прогнозировать шансы на имплантацию.
Сразу после овуляции из лопнувшего фолликула (точнее, из желтого тела, образовавшегося на его месте после выхода яйцеклетки) выделяется прогестерон, который достигает клетки эндометрия (рецепторы).
Под действием прогестерона выросший эндометрий начинает меняться.
Перестают делиться клетки эндометрия, возникает апоптоз (поэтому часто можно заметить уменьшение толщины эндометрия во второй фазе).
Формируются выпячивания (пиноподии), достигающие своего максимума через 120 часов после начала действия прогестерона. На их верхушках образуются микроворсинки, за которые эмбрион цепляется и прилипает. Такие мельчайшие изменения на УЗИ не увидеть.
Расширяются сосуды, миометрий становится более «спокойным», не восприимчивым к сокращениям под действием окситоцина.
Успокаивающий эффект и снижение чувства тревоги также являются следствием выработки прогестерона.
Очень важное действие оказывает прогестерон на иммунную систему, формируя толерантность к эмбриону. Зачем это нужно? Благодаря гормону беременности наполовину чужеродный эмбрион не отторгается.
С первого дня действия прогестерона в ходе УЗИ видно, как эндометрий белеет. По интенсивности «побеления» можно оценить, хватает ли прогестерона (то есть выявить недостаточность желтого тела).
Если к пятому дню после овуляции эндометрий прошел все эти стадии и выглядит пышным и белым, то он готов к имплантации и можно делать перенос эмбриона. Конечно, это субъективные признаки, оценка которых зависит от опыта и знаний врача.
Как оценить рецептивность эндометрия
Через 120 часов после овуляции эндометрий становится максимально восприимчивым к имплантации (рецептивным).
Определить рецептивность слизистой оболочки можно и другими методами. Материал для исследования получают в ходе пайпель–биопсии или гистероскопии и оценивают:
Чем больше информации, тем легче врачу оценить рецептивность эндометрия и рассчитать сдвиг окна имплантации, а соответственно, максимально повысить шансы на положительный результат программы ЭКО.
ИГХ-исследование рецептивности эндометрия: ER, PR в Жандама
Иммуногистохимическое (ИГХ) исследование рецепторов к эстрогенам и прогестерону в эндометрии дает возможность оценить способность эмбриона прикрепляться к слизистой оболочке матки. Применяется в комплексной диагностике причин бесплодия, невынашивания беременности, перед назначением гормональной терапии в программах ЭКО или при неудачных попытках ЭКО. Оценка гормонально-рецепторного статуса при гиперпластических процессах эндометрия и раке тела матки позволяет прогнозировать эффективность гормонального лечения. ИГХ исследование рецептивности эндометрия выполняется только в комплексе с гистологическим исследованием.
Приём и исследование биоматериала
Когда нужно сдавать анализ ИГХ-исследование рецептивности эндометрия: ER, PR?
Подробное описание исследования
Рецептивность эндометрия определяется комплексом его структурно-функциональных характеристик, одним из важных факторов которого является состояние внутриклеточных рецепторов к половым стероидам. Количество рецепторов в эндометрии зависит от уровня половых гормонов в крови. Эстрадиол увеличивает количество рецепторов к эстрогенам, прогестерону и андрогенам. Прогестерон, наоборот, снижает экспрессию рецепторов к эстрогенам и прогестерону. Рецепторы половых стероидов участвуют в регуляции переноса генетической информации с ДНК на РНК специфических генов.
Одной из серьезных причин репродуктивных потерь является нарушение рецептивности эндометрия, что приводит к невозможности имплантации. Имплантация — внедрение эмбриона в слизистую оболочку матки (эндометрий) — сложный многоэтапный процесс возможный только в период «окна имплантации». Окно имплантации — это временной промежуток, когда эндометрий находится в состоянии максимальной зрелости (наибольшей рецептивности), то есть он способен обеспечить благополучное прикрепление эмбриона и дальнейшее прогрессирование беременности. Чаще всего это период наступает на 5–10 день после овуляции (на 20–24 день 28 дневного менструального цикла).
Рецепторов к эстрогенам существует 2 типа — α- (ЭРα) и β — (ЭРβ). Максимальное количество α-рецепторов обнаруживается в эпителиальных клетках слизистой оболочки матки в периовуляторный период. ЭРβ в периовуляторном периоде экспрессируют в эпителиальных клетках эндометрия, а в середине секреторной фазы маточного цикла — в клетках стромы и эндотелиоцитах.
Прогестероновые рецепторы находятся в стромальных клетках эндометрия и представлены двумя изоформами — A и B (ПР-A и ПР-B) в равных соотношениях. В лютеиновую фазу прогестерон увеличивает концентрацию А-изоформы рецепторов. До середины секреторной фазы содержание прогестероновых рецепторов поддерживается на максимальном уровне. Прогестерон влияет на дифференцировку клеток слизистой оболочки матки и обеспечивает подготовку эндометрия к имплантации бластоцисты. В преимплантационный период также увеличивается количество эстрогеновых рецепторов.
У женщин с бесплодием в эпителиальных клетках эндометрия отмечается уменьшение рецепторов прогестерона. Снижение ЭРα запускает активизацию генов, отвечающих за рецептивность эндометрия. И, наоборот, гиперэкспрессия ЭРα в секреторную фазу цикла способствует снижению уровня биологических маркеров имплантации.
Снижению рецептивности эндометрия могут способствовать хронический эндометрит, гиперпластические процессы эндометрия, аденомиоз, миома матки, пороки развития матки, соматические и аутоиммунные заболевания, различные тромбофилии и др.
ИГХ исследование позволяет определить рецепторный статус эндометрия. Специально подготовленные биоптаты эндометрия обрабатываются моноклинальными мечеными антителами, которые связываются с соответствующими рецепторами, затем биоматериал изучается под микроскопом. Результат оценивается по степени окраски клеток эндометрия — чем интенсивнее окраска, тем выше концентрация рецепторов. С помощью ИГХ исследования определяется локализация рецепторов в эндометрии (в железистых или стромальных клетках). Для успешной имплантации критически важно знать количество рецепторов в клетках стромы эндометрия.
От степени дифференцировки опухоли эндометрия зависит экспрессия рецепторов к стероидным гормонам. Чем ниже степень дифференцировки, тем меньше рецепторов в ней обнаруживается и, соответственно, тем менее эффективным будет гормональное лечение и хуже прогноз заболевания.
Рецептивность эндометрия что это такое
ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России, Москва
Кафедра патологической анатомии им. И.М. Струкова Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова
ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России, Москва
Рецептивность эндометрия в программах ЭКО при высоких преовуляторных уровнях прогестерона
Журнал: Проблемы репродукции. 2014;(4): 52-57
Виноградова Л. В., Мишиева Н. Г., Демура Т. А., Абубакиров А. Н. Рецептивность эндометрия в программах ЭКО при высоких преовуляторных уровнях прогестерона. Проблемы репродукции. 2014;(4):52-57.
Vinogradova L V, Mishieva N G, Demura T A, Abubakirov A N. Endometrial receptivity in IVF programs with high preovulatory progesterone levels. Russian Journal of Human Reproduction. 2014;(4):52-57.
ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России, Москва
Кафедра патологической анатомии им. И.М. Струкова Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова
ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России, Москва
Эндометрий рецептивен во II фазу менструального цикла, при этом может находиться в различных функциональных состояниях, которые включают нейтральную, рецептивную и нерецептивную, или рефрактерную фазы [1, 4, 7]. Именно способность эндометрия адекватно реагировать на циклические колебания уровня стероидных гормонов крови приводит к формированию необходимых ультраструктурных изменений в эндометрии для возникновения «окна имплантации» и в конечном результате обеспечивает имплантацию оплодотворенной яйцеклетки, наступление и развитие беременности. Специфическим морфологическим маркером полноценной рецептивности эндометрия служит появление пиноподий в покровном эпителии [4-6, 18].
A. Psychoyos и соавт. [19, 21] высказали предположение, а позднее подобные исследования были проведены и другими авторами, что появление пиноподий совпадало с непродолжительным «окном имплантации». Пиноподии активно изучаются как маркер рецептивности эндометрия [21]. В 2004 г. K. Pantos и соавт. [22] была предпринята попытка внедрить в клиническую практику определения пиноподий для улучшения исходов программ ВРТ.
Однако следует отметить, что в мировой литературе имеется достаточно много публикаций, подвергающих сомнению ценность пиноподий как маркера «окна имплантации» [14, 15].
Другим направлением, оценивающим функциональную полноценность эндометрия, являются исследования прогестероновых и эстрогеновых рецепторов (ПР и ЭР соответственно) в слизистой тела матки. На протяжении всего менструального цикла уровень гормонов изменяется, что приводит к развитию овуляции, при которой абсолютное содержание стероидных гормонов в плазме крови не является столь важным, сколько количество и соотношение полноценных рецепторов в эндометрии [3, 4, 8, 20]. Таким образом, определение ПР и ЭР методом иммуногистохимического окрашивания биоптатов в среднесекреторную фазу позволяет уточнить и дополнить патоморфологическое исследование и может стать одним из ценных диагностических маркеров восприимчивости эндометрия к эмбриону 3.
Стероидные гормоны оказывают влияние не только на появление и созревание пиноподий, но и на экспрессию большинства идентифицированных молекул, вовлеченных в процесс имплантации эмбриона. Наиболее широко в литературе обсуждается фактор, ингибирующий лейкемию (ЛИФ), и его влияние на рецептивность эндометрия и процесс имплантации [2, 9].
Определение ЛИФ в эндометрии является важным прогностическим фактором у пациенток с бесплодием, особенно имеющих в анамнезе повторяющиеся неудачные попытки ЭКО. Для данного контингента больных характерно нарушение экспрессии ЛИФ, что также подтверждает важную роль этого фактора в процессе имплантации [9].
Популярной гипотезой, объясняющей снижение частоты наступления беременности в программах ЭКО с антагонистами ГнРГ, является преждевременная лютеинизация фолликулов, клинически выражающаяся в повышении концентрации прогестерона в сыворотке крови более 1,5-1,6 нг/мл в день введения триггера овуляции. Наблюдения E. Papanikolau и соавт. [20] свидетельствуют, что даже небольшое превышение этого пограничного уровня концентрации прогестерона оказывает крайне неблагоприятное влияние на потенциал имплантации эмбрионов хорошего качества при их переносе в полость матки, что неминуемо сказывается на частоте наступления беременности. В то же время другие авторы [13, 23] не находят взаимосвязи преждевременной лютеинизации фолликулов и вероятности наступления беременности.
Материал и методы
Исследованы Pipelle биоптаты эндометрия у 42 женщин репродуктивного возраста.
Критериями исключения пациенток из исследования явились: применение оральных или внутриматочных средств контрацепции в течение последних 6 мес и наличие признаков органической патологии эндометрия (хронического эндометрита и гиперпластических процессов).
Пациенткам, включенным в исследование, проводились морфологическое и иммуногистохимическое исследования биоптатов функционального слоя эндометрия с определением количества клеток поверхностного эпителия с наличием зрелых пиноподий, изучением характера экспрессии рецепторов к стероидным гормонам и ЛИФ. Также произведен забор крови в день введения триггера овуляции с целью определения уровня прогестерона.
Биопсию эндометрия проводили в асептических условиях без предварительной анестезии из области дна матки с помощью аспирационной кюретки на 5-й день после трансвагинальной пункции и 6-8-й день после овуляции. Овуляция отслеживалась совместно двумя методами: ультразвуковым мониторингом цикла, а также определением пика ЛГ в моче. Полученные биоптаты фиксировали в 10% нейтральном формалине, заливали в парафин, готовили срезы толщиной 5 мкм и окрашивали гематоксилином и эозином. Проводилось гистологическое датирование эндометрия, оценка процента клеток поверхностного эпителия с наличием зрелых пиноподий с помощью светового микроскопа при увеличении 400 в 5 полях зрения. Иммуногистохимические реакции проводили на депарафинированных срезах толщиной 4-5 мкм по общепринятым протоколам.
В качестве первых антител использовали моноклональные антитела к ЭРα («DAKO», Дания; Ready-to-use), ПР («DAKO», Дания; Ready-to-use) и ЛИФ («R@D Systems», США) 1:100.
Для автоматизации статистической обработки использовали статистический пакет Statistica 10 («StatSoft Inc.», США).
Результаты
Из 36 пациенток стимулированной группы исследования у 17 был зарегистрирован повышенный уровень преовуляторного прогестерона (>4,7 нмоль/л), у 19 пациенток показатели прогестерона соответствовали норме.
В группе исследования из 36 пациенток у 4 был выявлен очаговый склероз стромы.
Параметры фолликуло-, оо- и эмбриогенеза были адекватными. Динамика роста и структурной трансформации эндометрия в ходе программ соответствовала адекватной ультразвуковой картине.
При иммуногистохимическом исследовании в группе пациенток с нормальным уровнем прогестерона (19 женщин) выявлено высокое и умеренное содержание ПР в железах и строме. Уровень экспрессии ПР колебался от 10 до 220% по системе оценки HISTO Score, что в среднем составило 127±75 и 174±32% соответственно. При оценке иммуноокрашивания ЭР эндометрия у пациенток основной группы исследования была отмечена умеренная и низкая экспрессия ЭР. В железах и строме уровень ЭР колебался от 10 до 180% и составил в среднем 83,5±47 и 49±28% соответственно.
Отношение ПР/ЭР в эндометрии, в строме, по данным литературы [4], в норме составляет от 2 до 4. У пациенток основной группы отношение ПР/ЭР колебалось от 2,8 до 17 и в среднем составило 6,3 и 8,9 у женщин с высоким уровнем прогестерона на день введения триггера овуляции, что отражает снижение количества ЭР (рис. 1). 
Рисунок 1. Распределение величин отношения ПР/ЭР у пациенток групп исследования и контроля.
В основной группе пациенток с высоким уровнем прогестерона количество пиноподий в эндометрии было на 4% меньше, чем у пациенток с нормальным его уровнем. Количество ЭР как в строме, так и железах было существенно ниже у пациенток с высоким уровнем прогестерона в сравнении с пациентками с уровнем прогестерона менее 4,7 нмоль/л (р
Рецептивность эндометрия что это такое
Исследование проводится в целях диагностики патологии репродуктивной функции, а также для оценки тяжести гиперпластического процесса. Определение уровня рецепторов эстрогена и рецепторов прогестерона в среднюю стадию фазы секреции позволяет оценить степень эндометриальной дисфункции. Ki-67 – индекс пролиферативной активности – белок, который синтезируется в ядрах клеток, находящихся в процессе деления. Является одним из специфических маркеров хронического эндометрита. Исследование экспрессии Ki-67 маркера позволяет подтвердить наличие диспластических процессов, выявить поражения шейки матки с высоким риском дальнейшей прогрессии.
Метод исследования
Жидкостная цитология + иммуноцитохимическое исследование.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Аспират из полости матки.
Общая информация об исследовании
Стандартное морфологическое исследование эндометрия включает определение клеточного состава, соотношения клеток, фазы менструального цикла, патологических изменений – признаков атипии, инфильтрации воспалительными клетками при световой микроскопии. Материалом для исследования является эндометрий, полученный методом аспирационной биопсии эндометрия или при гистероскопии с биопсией эндометрия, после выскабливания (кюретаж полости матки).
Иммуноцитохимия – это метод исследования клеток, основанный на обнаружении специфических антигенов с помощью присоединения к ним антител, меченных флюорохромом или ферментом. Антигены – молекулы белков или углеводов, имеющие уникальную трёхмерную структуру, способные индуцировать образование антител. Антитела – иммуноглобулины, распознающие антигены и присоединяющиеся к ним во время реакции «антиген-антитело». Антигены и антитела неразличимы при исследовании методом световой и электронной микроскопии. Для обнаружения специфических антигенов к образцу клеток добавляют реагент, содержащий меченные флюорохромом или ферментом антитела, в результате чего образуется иммунный комплекс «антиген-антитело». Комплексы формируют специфическое окрашивание клеток и их внутренних структур, обеспечивая детекцию патологических изменений на молекулярном уровне. Иммуноцитохимическое исследование позволяет верифицировать онкологические заболевания, метастатические поражения, определить их гистологическую принадлежность, оценить экспрессию маркеров, влияющих на прогноз заболевания и подбор схемы эффективной химиотерапии.
Иммуноцитохимическое исследование образца, содержащего клетки эндометрия, позволяет определить выраженность экспрессии рецепторов к эстрогену и прогестерону и определить их соотношение. В нормальном эндометрии происходит циклическое изменение баланса рецепторов женских половых гормонов в зависимости от фазы менструального цикла.
В стадию ранней пролиферации после пятого дня цикла начинается прогрессивное увеличение рецепторов к эстрогену (ER) в строме и эпителии желёз, продолжающееся в позднюю пролиферативную фазу с максимальным пиком экспрессии в предовуляторном периоде и во время овуляции. После овуляции отмечается постепенное снижение уровня рецепторов к эстрогену, обусловленное действием прогестерона.
Увеличение рецепторов к прогестерону начинается в позднюю пролифертивную фазу, достигая максимальной экспрессии в предовуляторном период, во время овуляции. В секреторную фазу железистый эпителий постепенно уменьшает экспрессию рецепторов к прогестерону, в то время как экспрессия рецепторов на стромальных клетках продолжает увеличиваться.
Максимальное количество клеток эндометрия, экспрессирующих рецепторы к женским половым гормонам, отмечается в конце поздней пролиферативной фазы и предовуляторный период, со смещением соотношения в сторону рецепторов к эстрогену (референтный интервал ER/PR составляет от 2-4:1). В секреторную фазу соотношение ER/PR смещается в сторону рецепторов к прогестерону и составляет 1:2, в стромальных клетках до 1:3 к концу менструального цикла.
К концу менструального цикла количество рецепторов к женским половым гормонам снижается до минимальных значений.
Одной из причин бесплодия может быть повышение экспрессии эстрогеновых рецепторов с одновременным снижением экспрессии прогестиновых рецепторов в клетках эндометрия в раннюю секреторную фазу, что нарушает способность эндометрия к имплантации оплодотворенной яйцеклетки.
При хроническом эндометрите отмечается смещение максимального пика экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона в сторону пролиферативной фазы, уменьшение количества клеток, экспрессирующих рецепторы, более раннее истощение рецепторного аппарата с резким снижением эстрогеновых рецепторов в раннюю секреторную фазу. Аналогичные изменения характерны и для рецепторов к прогестерону в клетках эпителия желез.
Для неопластической трансформации эндометрия характерно снижение рецепторов к эстрогену и прогестерону. До 80% опухолей эндометрия экспрессируют рецепторы к эстрогену. Высокая экспрессия рецепторов женских половых гормонов с сохранением соотношения ER/PR свидетельствует о высокой дифференцировке клеток опухоли, что связано с более благоприятным прогнозом в отношении выживаемости. Низкое содержание рецепторов прогестерона позволяет прогнозировать лучший ответ на химиотерапию гормональными препаратами (прогестинами).
Определение экспрессии Ki-67 проводится методом иммуноцитохимии. К образцу, содержащему клетки эндометрия, добавляют меченый антиген к белку Ki-67. В результате реакции «антиген-антитело» формируется специфическое окрашивание ядер клеток. Для анализа выполняется подсчет позитивно меченных клеток, оценка интенсивности окрашивания ядра.
Экспрессия Ki-67 значительно повышается при атипической гиперплазии, раке эндометрия.
При всех типах гиперплазии эндометрия отмечается снижение экспрессии ER, PR и Ki-67 по сравнению с нормальным эндометрием в фазу пролиферации. При сравнении результата иммуноцитохимии с нормальным эндометрием в секреторную фазу наблюдается обратная картина: экспрессия ER, PR и Ki-67 значительно выше при гиперплазии эндометрия.
При раке эндометрия экспрессия ER и PR снижается с одновременным увеличением Ki-67. Чем выше экспрессия Ki-67, тем более низкая дифференцировка клеток опухоли, что свидетельствует о менее благоприятном прогнозе для жизни.
Когда назначается исследование?
Что означают результаты?
Соотношение рецепторов эстрогена к рецепторам прогестерона (ЕR/PR) в строме составляет 4:1.
При хроническом эндометрите отмечается смещение пика уровня экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона в сторону средней и поздней стадий фазы пролиферации, в то время как в нормальном эндометрии пик экспрессии приходится на овуляцию.
Нарушение экспрессии рецепторов половых гормонов связано с формированием гиперплазии эндометрия и определяет форму и тяжесть гиперпластического процесса.
При простой железистой гиперплазии без атипии наблюдается повышение рецепторов ER и PR в эпителии желез и стромальных элементах с одновременно высокими показателями экспрессии маркера пролиферации Ki-67.
При неопластической трансформации клетки эндометрия частично или полностью утрачивают рецепторы к эстрогенам и прогестерону. Соотношение рецепторов ER/PR в клетках различных аденокарцином различается и связано со степенью морфологической дифференцировки опухоли.
Степень экспрессии белка Ki-67 увеличивается по мере нарастания неопластических изменений эпителия шейки матки и достигает максимума при цервикальной плоскоклеточной карциноме. Его величина прямо коррелирует со степенью гистологической злокачественности.
Степень экспрессии Ki-67 выражается в процентах.
33 Диагностика хронического эндометрита: CD20+, CD56+, CD138+, HLA-DR
48 Гистологическое исследование биопсийного материала
25 Антиген плоскоклеточной карциномы (SCCA)
Кто назначает исследование?
Гинеколог, эмбриолог, онколог, эндокринолог, цитолог.
1) Techniques of immunohistochemistry: principles, pitfalls, and standardization. Richard W. Cartun, Clive R. Taylor and David J. Dabbs. Diagnostic Immunohistochemistry, Chapter 1, 1-46.
2) Benign Endometrium. David W Kindelberger and Marisa R Nucci. Gynecologic Pathology: A Volume in the Series: Foundations in Diagnostic Pathology, Chapter 6, 197-232.
3) The Female Genital Tract. Lora Hedrick Ellenson and Edyta C. PirogRobbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Chapter 22, 991-1042.