Резистентность опухоли к терапии таргетными препаратами что означает
Резистентность опухоли к терапии таргетными препаратами что означает
За последние несколько лет наш онкологический словарь пополнился рядом новых терминов, в числе которых присутствуют как уже привычные англицизмы, такие как «таргетная терапия», «чек-пойнт ингибиторы», так и термины, к которым мы еще не привыкли, например терапия, независимая от типа опухоли (disease-agnostic therapy). При этом далеко не всегда мы задумываемся над тем, что же конкретно обозначают эти термины и как они между собой соотносятся.
Термин «таргетная терапия» появился относительно давно, но, несмотря на это, разные специалисты до сих пор трактуют его очень по-разному. Согласно определению FDA таргетная терапия – это вид противоопухолевого лечения, назначению которого в обязательном порядке должен предшествовать тест, позволяющий на основании выявления «молекулярного» предсказательного фактора (рецептора, специфической мутации и т.д.) выделить пациентов, которые выиграют от назначения данной терапии. Классическими примерами подобного понимания таргетной терапии являются трастузумаб (при «позитивном» результате HER2-теста препарат эффективен и должен быть назначен, при негативном – не будет эффективен и назначаться не должен), тамоксифен (требуется тест на экспрессию рецепторов эстрогенов, предсказывающую его эффективность), кризотиниб (требуется тест на наличие транслокации с участием гена, кодирующего ALK) и т.д. При этом, правда, «по умолчанию» подразумевается, что когда мы говорим о таргетной терапии, речь идет именно о препаратах, не относящихся к цитостатикам, а тест должен быть именно молекулярным. Например, прекрасное предсказательное значение гистологического заключения «герминогенная опухоль» в отношении эффективности цисплатина не относит этот препарат к классу таргетных, хотя по эффективности в таргетной популяции больных герминогенными опухолями цисплатин оставляет далеко позади многие новейшие таргетные препараты в их областях применения.
Но вот согласно определению на сайте Национального института рака США (NCI) таргетную терапию описывают уже совсем по-другому – как использование препаратов, которые приводят к противоопухолевому эффекту за счет воздействия на определенные молекулы (молекулярные мишени), вовлеченные в рост, прогрессирование и распространение опухолевых клеток. Другими словами, согласно этому определению совершенно необязательно, чтобы у препарата имелся сопутствующий тест на наличие мишени (companion diagnostic), предсказывающий эффективность терапии у конкретного пациента. Достаточно, чтобы лекарство было просто разработано для воздействия на определенную мишень. Классическими примерами подобного расширенного толкования таргетной терапии являются бевацизумаб и другие препараты с заявленным антиангиогенным действием, m-TOR ингибиторы (эверолимус и т.д.), ингибиторы CDK 4/6, которые назначаются «по диагнозу», без определения мишени в опухоли конкретного пациента. Т.е., с одной стороны, мы подразумеваем, что действие лекарства направлено на блокаду известного сигнального пути, зависимого от молекулярной мишени, однако факт ее наличия (или выраженности экспрессии, активации данного сигнального пути) не обладает предсказательным эффектом и, соответственно, ее определение перед началом терапии не требуется. По сути, под это определение могли бы попасть и многие цитостатики, для которых мы знаем специфичные мишени – например, тимидилат-синтаза для 5-фторурацила или топоизомераза II для антрациклинов, однако, как было сказано выше, цитостатики «исключены» из спектра таргетных препаратов «по умолчанию», хотя и без объяснения причин.
При этом мы прекрасно видим, что, несмотря на то, что мишень для цитостатиков или «псевдотаргетов» в той или иной мере формально задействована в патогенезе любой опухоли (трудно представить себе жизнедеятельность опухоли без ангиогенеза или клеточный цикл без топоизомеразы-II или CDK 4/6), эффект от их использования ограничивается лишь определенными нозологиями, в то время как при других они неэффективны. Но проблема, как нам кажется, не в препаратах, а в мишенях. Очевидно, что не все мишени «созданы равными» и некоторые из них при формальном наличии в опухолевых клетках могут быть просто не важны при определенных типах опухолей (и крайне важны при других типах). Таким образом, скорее всего, когда речь идет о выборочной активности препарата (в этих опухолях работает, в этих нет), то причина не в препарате. Препарат будет достигать своей мишени вне зависимости от того, расположена ли она в клетках рака молочной железы или в клетках рака кишки. Проблема в самой «мишени» – далеко не все мишени (рецепторы, молекулы-передатчики, ферменты) одинаково важны для всех опухолей, где-то они просто есть, но существенной роль для жизнедеятельности опухолевой клетки не несут.
В связи с этим даже для препаратов, имеющих четкий предсказательный маркер, не говоря уже о цитостатиках или «псевдотаргетах», зарегистрированные (т.е. содержащиеся в официальных инструкциях) области применения до недавнего времени ограничивались только строго оговоренными нозологическими формами, при которых были проведены регистрационные испытания. Нам официально разрешается применять трастузумаб при раке молочной железы и желудка с гиперэкспрессией (амплификацией) HER2, но не разрешается, например, при остеогенной саркоме, где частота экспрессии рецептора тоже достаточно велика. В рамках инструкции мы можем применять эверолимус при раке молочной железы, нейроэндокринных опухолях и раке почки, но не при других заболеваниях, где подразумевается задействованность m-TOR-зависимого пути, но не было регистрационных клинических исследований. С одной стороны, учитывая вышесказанное, это разумно, т.к. препятствует назначению препаратов при опухолях, где формально есть мишень, но не будет эффекта. Так, например, несмотря на наличие высокой экспрессии HER2 в остеогенных саркомах, трастузумаб оказался неэффективен при этом заболевании, а доксорубицин не стоит применять при раке толстой кишки, как и 5-фторурацил при мягкотканых саркомах (несмотря на то, что формально мишени к этим препаратам в них есть). Неэффективен (или почти не эффективен) цетуксимаб при других эпителиальных опухолях с экспрессией EGFR, кроме рака кишки и опухолей головы и шеи. С другой стороны, это во многом ограничивает применение таргетных препаратов при опухолях, где они оказались эффективны, но неинтересны для компании в отношении регистрации показания. Так, думаю, небезынтересно будет отметить, что аббревиатура ALK расшифровывается как киназа анапластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase) по названию заболевания, при котором она впервые была описана. Однако, несмотря на наличие клинических исследований, подтверждающих эффективность кризотиниба при этом заболевании, он до сих пор не имеет регистрации по показанию «лечение ALK-позитивных анапластических лимфом». Разумеется, мы все равно назначаем таргетные и «псевдотаргетные» препараты вне рамок официальных показаний, хотя и это делаем это с разной степенью успеха и обоснованности. Цитостатики и псевдотаргеты вне показаний чаще всего назначаются эмпирически, в качестве терапии последнего шанса (например, трудно назвать опухоли, при которых на определенном этапе мы не пытались «дать» бевацизумаб, эверолимус, антрациклины или препараты платины). Успешность подобного подхода обычно очень невелика, хотя иногда и встречаются экстраординарные ответы, которые и подвигают нас к последующим попыткам подобной терапии «последнего шанса». Однако в связи с отсутствием предсказательного теста для этой группы препаратов доля успешных попыток вряд ли будет велика и в дальнейшем.
Другая ситуация с препаратами, имеющими доказанный предсказательный тест по зарегистрированным показаниям, которые достаточно часто оказываются активны при наличии мишени в других опухолях за пределами официальной регистрации. Беда в том, что эти мишени за пределами зарегистрированных показаний встречаются весьма редко, из-за чего отчасти эти потенциальные новые показания так и не становятся зарегистрированными. Так, например, при наличии мутации BRAF V600E ответ наблюдается при достаточно широком спектре опухолей, не входящих в список официально одобренных показаний. Мне, например, посчастливилось наблюдать драматический ответ BRAF V600E мутированной злокачественной одонтогенной опухоли (амелобластная саркома), резистентной к предшествующей химиотерапии и лучевой терапии, на комбинацию анти-BRAF/MEK-препаратов. Но несмотря на то, что сейчас все больше данных об эффективности подобной терапии при одонтогенных опухолях с мутацией BRAF, мы вряд ли увидим их в списке зарегистрированных показаний к применению. Хотя стоит отметить, что при некоторых из официальных показаний, например, колоректальном раке с мутацией BRAF V600E (по этому показанию зарегистрирован энкорафениб), эффект хотя и наблюдается, но он далек от драматического, наблюдаемого, например, при применении анти-BRAF-терапии при меланоме, а комбинация с MEK-ингибиторами, прекрасно зарекомендовавшая себя при других опухолях, не усиливает эффект анти-BRAF-терапии при колоректальном раке.
Еще менее однозначная ситуация с таргетными препаратами, для которых предсказательным тестом является не выявление определенной мутации, а определение «количества» мишени – гиперэкспрессия белка или амплификация гена. С одной стороны, подобные количественно определяемые «мишени» встречаются достаточно широко, с другой – направленные на них препараты обладают весьма вариабельной эффективностью вне рамок официальных показаний. Например, как было описано выше, использование трастузумаба при остеогенной саркоме, да и при раке кишки и раке легкого, не показало эффекта, сопоставимого с эффективностью при HER2-позитивном раке молочной железы. Это же касается и, например, антиэстрогенов, которые работают далеко не при всех опухолях, имеющих экспрессию их рецепторов. Новым примером подобного предсказательного теста можно назвать и экспрессию PD-L1 для назначения ингибиторов контрольных точек иммунитета: где-то, как, например, в лечении меланомы и рака почки, этот предиктор не работает вообще, где-то работает очень вариабельно (разные пороговые величины экспрессии, разные клетки, на которых необходимо ее определять и т.д.). Однако в целом факт остается фактом – до недавнего времени даже при наличии четко обозначенного предсказательного текста регистрация таргетных препаратов проводилась по нозологическому признаку (показания включали требования наличия и определенного диагноза и наличия мишени).
Однако в 2017 году произошли два события, изменившие привычную парадигму исследований и использования противоопухолевых препаратов. Во-первых, благодаря результатам исследования в области применения ингибиторов контрольных точек иммунитета (пембролизумаб) для лечения опухолей с микросателлитной нестабильностью (MSI-high) мы получили новое понятие – disease-agnostic therapy (терапия, не зависящая от заболевания). Оказалось, что классическое исследование по типу basket-trial, в которое больные включаются по факту наличия мишени для терапии вне зависимости от морфологического варианта заболевания, может быть регистрационным. Увы, большинство подобных исследований до недавнего времени терпели неудачу не только в отношении регистрации, а даже в отношении доказательства эффекта терапии – показать высокую эффективность исследуемых препаратов не удавалось либо эффект наблюдался при ограниченном спектре нозологий, не влиявших на «суммарную» результативность в исследовании. И это, как нам кажется, было связано не с тем, что исследовались «плохие препараты», а с тем, что мишень была «не та». В большинстве таких исследований даже среди «заболеваний-ответчиков» эффекты не были впечатляющими по частоте, глубине и длительности, что свидетельствовало об ограниченном значении мишени для опухолевой прогрессии.
Но что же заставило нас вернуться к этой теме, с учетом того, что с момента появления термина «таргетная терапия» прошло уже около 20 лет, а disease-agnostic therapy, пока до сих пор не получившая «удобоваримого» русскоязычного эквивалента, все же появилась в нашем лексиконе уже около 3 лет назад? Нам кажется, что мы стоим на пороге появления нового класса (вида) противоопухолевой терапии – disease-agnostic таргетная химиотерапия. Звучит сложно, но по-другому свою реакцию от появления на горизонте конъюгированного моноклонального антитела трастузумаб дерукстекана мне трудно передать. Несмотря на то, что как минимум одно (если не брать ряд препаратов с узкой направленностью, недоступных пока в нашей стране, или направленных на лечение гемобластозов) конъюгированное антитело в нашем распоряжении уже есть – трастузумаб эмтанзин, новое конъюгированное моноклональное антитело хотя и направлено на ту же мишень (HER2), но абсолютно не является «идеологическим аналогом» уже существующего лекарства. Однако об этом чуть позже (продолжение следует).
Ответ опухоли на таргетную терапию
Таргетная терапия является одним из современных и наиболее эффективных методов медикаментозного лечения разных видов опухолей, наряду с химиотерапией и приёмом гормональных препаратов. Ответ опухоли на таргетную терапию в большинстве случаев благоприятен для пациента: блокируется рост раковых клеток, болезнь купируется.
Что такое таргетная терапия?
В переводе с английского «таргет» означает «мишень». Таргетная терапия блокирует рост раковых клеток посредством вмешательства в механизм действия определенных молекул, способствующих канцерогенезу и росту опухоли. В этом её существенное отличие от других методик, таких как химиотерапия. Последняя лишь препятствует размножению быстро делящихся клеток, но не воздействует на молекулы. Исследования доказали, что при грамотном подборе препаратов ответ опухоли на таргетную терапию проявляется более выражено, чем на химиотерапию.
Для достижения наиболее благоприятного для пациента ответа опухоли используют три вида таргетной терапии:
Препараты и мишени при таргетной терапии
Большинство препаратов, применяемых при таргетной терапии, являются биофармацевтическими. Ожидается, что в перспективе для лечения рака будут использоваться в основном такие виды препаратов. Этот вид лечения также называют биологической терапией рака. Химиотерапия, в свою очередь, является цитотоксической. Если в одном таргетном препарате объединены биологические и цитотоксические механизмы, говорят о комбинированном лечении.
Таргетные препараты различают по принципу воздействия:
Генетические маркеры при таргетной терапии
Существуют генетические маркеры, демонстрирующие чувствительность опухоли к лечению тем или иным препаратом. В частности, доказано существование маркера ответа опухоли на таргетную терапию цетуксимабом. Это ген K-ras.
Пациентам, больным раком, рекомендуется проводить генетическое тестирование. Оно позволит врачу более точно подобрать лекарство, способное воздействовать на конкретный тип опухолевых клеток. Это повысит эффективность лечения и уменьшит побочные эффекты от применения препаратов.
В чём преимущества таргетной терапии?
Основное достоинство метода — в минимальном негативном воздействии на организм. Применение индивидуально подобранных препаратов снижает степень выраженности побочных эффектов. Это происходит за счёт избирательного воздействия. Препараты атакуют не все делящиеся клетки в организме, а только те, которые способствуют развитию опухоли. Другие преимущества данной методики лечения:
Таргетная терапия в онкологии
Рецензент материала
Профессор Капранов С.А. — Доктор медицинских наук, дважды Лауреат Государственных Премий Правительства Российской Федерации в области науки и техники, Лауреат Премии Ленинского Комсомола, автор более 350 научных работ по медицине, 7 монографий, и 10 патентов на изобретения по медицине, за 30 лет личного опыта провел более чем 10 000 различных эндоваскулярных операций
Использование таргетной терапии в онкологии – это инновационный подход, исследуемый и модифицируемый около полувека. Изначально не было понятия «таргетный», имелось слабое представление про рак, а сам эффект от лечения оценить было невозможно. Потом появились гормональные препараты и некоторое понимание механизмов точечного воздействия на клетки рака. В XXI веке таргетная терапия вошла в онкомедицину как действенный метод лечения, подкреплённый научной аргументацией.
Наряду с гормональным или химиотерапевтическим лечением данный вид терапии основан на приёме специальных медикаментозных препаратов. Ключевым отличием таргетного воздействия является то, что разрушительный эффект оказывается исключительно на злокачественные клетки. Также таргетная терапия может блокировать процессы канцерогенеза (размножения клеток рака). Рассмотрим особенности и возможные направления применения данного метода в онкологии.
Развитие таргетной терапии и преимущества метода
Рак – это бич современного общества, а потому процесс борьбы с онкологическими заболеваниями никогда не прекращается. Непосредственно при исследовании таргетного воздействия ищут новые комбинации препаратов и генерируют действующие вещества, находящие и разрушающие злокачественного образования. На сегодняшний день таргетная терапия осуществляется в следующих формах:
Однако полного разделения таргетного воздействия и химиотерапии на данный момент не произошло, т.к. новые препараты, используемые в борьбе с раком, всё также сочетаются с цитостатиками для усиления эффективности. Потому и полного отсутствия побочных эффектов, в частности, проявляющихся в клеточной биохимии, гарантировать нельзя.
Преимущества таргетной терапии
Принято сравнивать данный метод с другими терапевтическими подходами к борьбе с раком. Выделяют следующие преимущества от использования таргетных средств:
Назначение этого метода, как единственного способа лечения, либо в комплексе с химиотерапией, может произвести только специалист. Зачастую это делается на консилиуме при поддержке коллег, изучивших клиническую картину пациента.
Стоит отметить, что этот подход к борьбе с раковыми опухолями актуален практически для каждого пациента. Необходимо провести лишь специализированные исследования, которые позволят отобрать наиболее эффективные действующие вещества под каждый конкретный случай заболевания.
Разнообразие таргетных препаратов
Сегодня существует множество таргетных средств для осуществления точечного лечения различных форм рака. Некоторые активно используются в медицинской практике, другие же еще не связаны с онкологией, поскольку лишь тестируются или проходят клинические испытания. Исходя из эффекта, оказываемого в процессе лечения теми или иными таргетными средствами, все они делятся на следующие группы:
Конкретный способ борьбы с раком может определить исключительно лечащий врач, имеющий полное представление об особенностях развивающейся опухоли. Его рекомендации следует исполнять беспрекословно, избегая какого-либо самолечения. Любые народные средства или препараты, помогающие знакомым и родственникам, лишь отнимут время, которое может быть потрачено лечащим врачом с пользой.
Виды рака, поддающиеся таргетной терапии
Эффективность таргетного способа лечения можно оценить только после молекулярно-генетического анализа клеточной структуры рака. Цель исследования заключается в том, чтобы найти ту самую «мишень», на которую будут направлены применяемые препараты. Чаще всего таргетную терапию назначают на финальных стадиях развития рака с очевидной безрезультативностью других форм лечения и метастазированием. Рассмотрим виды заболеваний, поддающихся лечению препаратами таргетного типа.
При раке молочной железы
Прямое воздействие оказывается на гормональный рецептор, расположенный внутри железы. Тот, в свою очередь, функционирует в сочетании с половыми гормонами, находящимися в крови. Применяемый препарат подменяет гормон, таким образом рак уничтожается стандартным функционалом организма. Также возможна подмена половых гормонов в целях блокировки продуцирования веществ, необходимых клеткам рака.
При раке легкого
В данном случае таргетная терапия часто сочетается с химиотерапией, но может быть и одиночным методом. Суть таргетных препаратов заключается в том, чтобы заблокировать ангиогинез, исключить из работы органа мутантные белки, приводящие к тому, что клетки рака активно размножаются.
При колоректальном раке
При лечении формы рака, поражающей толстую и прямую кишку, применяются препараты, воздействующие на следующие элементы:
В зависимости от индивидуальных показаний лечение может осуществляться как в комплексе, так и по одному из направлений.
При раке почки
Опять же, когда раком поражаются почки, таргетные препараты нацелены на блокировку ангиогинеза, а также белков тирозинкиназы и mTOR.
Внимание! Это далеко не весь перечень опухолей, которые поддаются лечению посредством таргетной терапии. В сети Интернет вы можете найти обширный перечень таргетных препаратов, подходящих для каждого конкретного случая. Однако назначение на лечение может дать исключительно профильный специалист после тщательного осмотра, лабораторных исследований и составления оптимального плана приёма препаратов.
Возможные побочные эффекты таргетной терапии
Как уже было сказано, таргетная терапия отличается от химиотерапии тем, что оказывает минимум негативного воздействия на здоровые клетки организма. Если при лечении в комплексе с химиотерапией появление побочных эффектов очевидно, то самостоятельное применение таргетных препаратов вызывает иной спектр негативных проявлений.
Во избежание подобных эффектов, на определённое время лечение любой формы рака может быть приостановлено, либо специалист уменьшит дозировку, негативно влияющего на организм препарата. Также может последовать отказ от химиотерапии, как сопутствующего метода. Для улучшения самочувствия и восстановления пораженных побочными эффектами участков могут быть назначены сопроводительные препараты.
Чтобы можно было проконтролировать приём медикаментов, когда осуществляется лечение посредством таргетной терапии, пациент госпитализируется. Если выраженные побочные эффекты отсутствуют, а больной легко переносит все действующие вещества, то в дальнейшем лечебный процесс проводится амбулаторно.
Поддержка больных
Также при борьбе с раковыми заболеваниями одной из ключевых задач врача и самого пациента является формирование положительного психоэмоционального фона. Независимо от того, какой метод воздействия избран, будь то таргетная терапия или облучение раковых клеток, недопустимо настраиваться на отрицательный результат.
Квалифицированные специалисты способствуют улучшению настроения и общего самочувствия пациентов следующим образом:
При этом больной должен постоянно находиться в благоприятных условиях. Насколько бы эффективна ни была таргетная терапия – положительный настрой вносит весомый вклад в конечный результат лечебного процесса.
Реабилитационный процесс
Как такового, восстановления после таргетной терапии нет, поскольку она не имеет выраженного побочного действия, что было сказано ранее. Однако стоит помнить, что таргетная терапия неизменно связана с действующими веществами химиотерапевтического формата, а потому при восстановлении пациентов, прошедших комплекс приёма таких средств актуальны все рекомендации, касающиеся второго метода. Об этих и других нюансах лечебного процесса читайте в статьях нашего сайта.
Зачастую сразу после выписки пациенты могут приступать к рабочему процессу, если, конечно же, речь не идёт о финишных стадиях развития раковой опухоли. В таком случае таргетная терапия изначально направлена лишь на продление срока жизни и улучшение состояния пациента.
Обращение в Центр профессора Капранова
Предлагаем пройти обследование в Центре эндоваскулярной хирургии. Обращайтесь в наше учреждение в Москве, чтобы получить компетентную помощь от высококвалифицированных врачей различного профиля.
Основные преимущества обращения за помощью в Центр профессора Капранова:
Всё это вы можете получить, договорившись с нами о первом обследовании. Это можно сделать как по телефону из раздела «Контакты», так и лично, приехав по указанному адресу.
Важно! В нашем Центре любой лечебный процесс осуществляется с применением исключительно сертифицированных медпрепаратов. Каждое лекарственно средство закупается у надёжных поставщиков с обязательным предоставлением сертификата качества. Речь идёт только о проверенных препаратах, прошедших клинические испытания.
На сайте можно прочитать ряд статей, посвященных каждому заболеванию в рамках нашего профиля. Из этих материалов вы узнаете о способах борьбы с патологиями, опухолями и прочими заболеваниями. Пользовательские отзывы подробнее расскажут о наших технических возможностях и качественном уровне обслуживания в Центре. Оставьте и свой комментарий, можно и с конструктивной критикой, которая поможет нам улучшить сервис.
Ценовая политика предоставляемых услуг является конкурентной. Конечную стоимость обслуживания мы формируем на основании индивидуальных особенностей заболевания и личных потребностей пациента. Никогда не назначаются лишние процедуры или принудительные операции, если можно добиться положительного эффекта и без хирургического вмешательства. Будьте здоровы, а мы постараемся вам в этом помочь!