Рилменидин или моксонидин что лучше
Роль антиадренергических средств в лечении артериальной гипертонии и хронической сердечной недостаточности
Моксонидин и рилменидин в большинстве клинических рекомендаций рассматриваются как антигипертензивные препараты третьего или четвертого ряда. В некоторых клинических рекомендациях они не упоминаются вовсе.
Относительно небольшая роль стимуляторов центральных имидазолиновых рецепторов в лечении больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в первую очередь, определяется ограниченной доказательной базой и результатами неудачного исследования MOXCON.
Первые антигипертензивные средства в большинстве случаев относились к препаратам, влияющим на симпатический отдел вегетативной нервной системы, и были весьма эффективны для снижения уровня артериального давления. Однако в последующем такие средства не получили широкого распространения из-за большого числа побочных эффектов.
В настоящее время роль применения β-блокаторов в качестве антигипертензивных средств также уменьшилась, учитывая результаты мета-анализа [1], в ходе которого была отмечена менее высокая эффективность их использования по сравнению с антигипертензивными препаратами, относящимися к другим классам, для снижения риска развития инсульта. В настоящее время и α-адреноблокаторы применяют гораздо реже. Прежде всего, из-за высокой частоты развития таких побочных эффектов, как постуральная артериальная гипотония и артериальная гипотония, развивающаяся во время физических нагрузок. Кроме того, полученные в ходе выполнения исследования ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) [2] данные позволяли предположить, что применение α-адреноблокаторов сопровождается увеличением риска развития сердечной недостаточности у больных с артериальной гипертонией.
Какие же имеются антигипертензивные препараты для специфического воздействия на активность симпатического отдела вегетативной нервной системы при эссенциальной артериальной гипертонии или артериальной гипертонии, обусловленной болезнью почек? Должны ли препараты центрального действия, которые подавляют симпатическую активность, т.е. препараты, связывающиеся с имидазолиновыми рецепторами — моксонидин и рилменидин, применяться у больных с эссенциальной артериальной гипертонией?
Применение таких препаратов приводит к подавлению влияния симпатического отдела вегетативной нервной системы на сердце, почки и сосуды мышц. В целом прием таких препаратов не сопровождается побочными эффектами, которые были характерны для их предшественника — клонидина. Особенно важно, что пропуск в приеме таких средств не сопровождается рикошетным повышением АД, которое отмечалось после пропуска приема клонидина.
Тем не менее, на сегодняшний день моксонидин и рилменидин в большинстве клинических рекомендаций рассматриваются как антигипертензивные препараты третьего или четвертого ряда. В некоторых клинических рекомендациях они не упоминаются вовсе. По мнению экспертов [3], роль препаратов, относящихся к такому классу, может измениться, особенно при лечении больных с артериальной гипертонией, связанной с ожирением, при которой подавление симпатических импульсов к скелетным мышцам, может уменьшить выраженность резистентности к инсулину [4].
Очевидно, что главным препятствием к более широкому использованию моксонидина и рилменидина остается отсутствие данных о влиянии их применения на частоту развития неблагоприятных клинических исходов, которую можно надежно оценить только в ходе выполнения крупных рандомизированных клинических исследований.
Следует также отметить, что не во всех случаях снижение концентрации норадреналина в крови может сопровождаться положительным влиянием на риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Известно, что в начале лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН) ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и β-блокаторами может отмечаться отрицательное влияние на гемодинамику или функцию почек.
Таким образом, начальное воздействие на концентрацию норадреналина в крови должно быть осторожным. Результаты международного многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования MOXCON (Moxonidine Congestive Heart Failure) подтверждают такое мнение.
Напомним, что исследование MOXCON [5] было разработано для проверки гипотезы о том, что прием моксонидина (препарат с замедленным высвобождением действующего вещества по 0,25—1,25 мг 2 раза в сутки) по сравнению с плацебо в дополнение к приему ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, диуретиков и/или сердечных гликозидов приведет к снижению общей смертности больных с ХСН, которая соответствует II—IV функциональному классу по классификации NYHA. Критерием исключения из исследования был прием β-блокаторов в течение месяца до рандомизации.
Исследование MOXCON было прекращено досрочно в начале 1999 г. в связи с получением данных о более высокой смертности в группе активной терапии по сравнению с группой плацебо. В целом из 1973 больных, включенных в исследование, 82 больных умерли: в группе моксонидина и группе плацебо 53 и 29 больных соответственно (p=0,002). Таким образом, неожиданно существенное снижение концентрации норадреналина в крови на 40—50% уже в течение первых 2—3 недель за счет приема моксонидина сопровождалось статистически значимым увеличением смертности больных более чем на 50%. Причем увеличение смертности отмечалось преимущественно в течение первых 4 недель после начала терапии. Полученные результаты позволили считать, что слишком выраженное и быстрое уменьшение симпатической стимуляции сердца может приводить к ухудшению прогноза больных с ХСН [6].
Возможности применения нового поколения препаратов центрального действия в лечении артериальной гипертензии
Артериальная гипертензия (АГ) — самое распространенное заболевание сердечно-сосудистой системы.
Артериальная гипертензия (АГ) — самое распространенное заболевание сердечно-сосудистой системы. Кроме того, повышение артериального давления (АД) — основной фактор риска развития ишемической болезни сердца, острых нарушений мозгового кровообращения и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Несмотря на многолетние исследования, многие аспекты патогенеза и, следовательно, лечения эссенциальной АГ окончательно не ясны.
Как известно, одним из важнейших звеньев в регуляции АД является симпатическая нервная система. Гиперактивность симпатической нервной системы представляет собой основное звено во взаимодействии факторов риска, способствующих развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Существует мнение, что с усилением активности симпатической деятельности связаны гипертрофия миокарда левого желудочка, аритмии, повышенный гематокрит, повышенный уровень тромбоцитов и, возможно, спазм коронарных сосудов, что также способствует развитию сердечно-сосудистых осложнений.
Поэтому, выбирая гипотензивный препарат для лечения больных артериальной гипертензией (АГ), целесообразно учитывать не только его гипотензивный эффект, но и влияние данного медикамента на сопутствующие факторы риска, связанные с повышенной активностью симпатической системы.
Тонус симпатической нервной системы регулируется через центры, контролирующие работу сердечно-сосудистой системы. Наиболее важным из них является рострально-вентролатеральная область продолговатого мозга, где располагаются различные типы рецепторов, в том числе α2-адренорецепторы и имидазолиновые рецепторы. В последние годы показано, что имидазолиновые рецепторы подтипа 1 принимают активное участие в контроле АД, оказывая выраженное регулирующее воздействие на деятельность симпатической нервной системы.
Существует группа гипотензивных препаратов, которые вызывают гипотензивный эффект, главным образом за счет понижения активности симпатической нервной системы — гипотензивные средства центрального действия, или симпатолитики. К первому поколению этих медикаментов относят резерпин и метилдофу. Во многих странах мира их практически перестали применять для лечения АГ в связи с необходимостью приема несколько раз в день, наличием седативного эффекта и возможностью развития отеков вследствие задержки натрия и воды. Ко второму поколению гипотензивных препаратов центрального действия относят клонидин. В настоящее время он также не применяется у больных АГ в связи с развитием на фоне лечения клонидином «синдрома отмены», случаями тяжелой АГ, инсультами и даже смертельными исходами.
К препаратам нового, третьего поколения лекарственных средств центрального действия относится моксонидин (физиотенз). Физиотенз обладает селективностью и высоким сродством к имидазолиновым рецепторам подтипа II. Физиотенз занимает участки связывания имидазолина, что ведет к снижению симпатической активности и последующему снижению периферического сопротивления в артериолах без изменения объема сердечного выброса и легочной гемодинамики. Показано, что физиотенз обладает относительно слабым сродством к a2- адренорецепторам, поэтому такие побочные эффекты, как сухость во рту и седативный эффект, менее выражены. Это облегчает переносимость данного препарата.
Около 80-90% пероральной дозы физиотенза всасывается и не подвергается значительной первичной деградации в печени. Биодоступность составляет 88%. Пик концентрации физиотенза в плазме наблюдается через 60 минут после приема, а среднее значение периода полувыведения из плазмы составляет примерно 2 часа. Несмотря на относительно короткий период полувыведения, по данным ряда авторов, АД эффективно регулируется однократным приемом препарата. Это можно объяснить достижением эффективной концентрации физиотенза в тканях-мишенях (ростро-вентролатеральной области продолговатого мозга).
Более 90% дозы физиотенза выводится с мочой. У больных с нарушениями функции почек период полувыведения увеличивается, и наблюдается снижение общего клиренса. Физиотенз противопоказан больным с серьезными нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации 65 лет (n=54)
Сочетание физиотенза с другими медикаментами. Физиотенз можно назначать вместе с другими препаратами, включая сердечные гликозиды, другие гипотензивные препараты, например, диуретики, пероральные сахароснижающие средства. В ходе исследования, проводившегося с использованием препаратов, представляющих каждую из указанных групп (дигоксин, гидрохлортиазид, глибенкламид), неблагоприятного фармакологического взаимодействия не выявлено. Физиотенз может усиливать действие седативных и снотворных препаратов. Так, седативное действие бензодиазепинов при одновременном приеме физиотенза немного усиливается. Поскольку отсутствует достаточный клинический опыт, необходимо избегать приема физиотенза вместе с алкоголем или трициклическими антидепрессантами.
Анализ эффективности и безопасности применения моксонидина у пациентов с артериальной гипертензией и гипертоническими кризами
Analysis of efficacy and safety of moxonidine in patients with hypertension and hypertensive crises
Артериальная гипертензия (АГ) является самым распространенным заболеванием в Российской Федерации. При этом в нашей стране сохраняется устойчивая тенденция неуклонного роста числа вызовов скорой медицинской помощи по поводу гипертонических кризов, являющихся наиболее серьезным осложнением АГ (1, 2, 3). Так, в целом по Российской Федерации за последние годы число вызовов бригад скорой медицинской помощи по поводу гипертонических кризов (ГК) увеличилось в среднем в 1,5 раза, составляя до 20% всех причин вызовов (4,5%), а общее число вызовов за год доходит до 50 млн (6,7).
Таким образом, оказание эффективной и, в то же время, безопасной неотложной терапии пациентам с гипертоническими кризами остается актуальной проблемой, требующей постоянного анализа и усовершенствования. В связи с появлением новых антигипертензивных препаратов и результатов рандомизированных многоцентровых исследований, внедрение их в практику, несомненно, будет способствовать улучшению прогноза и качества жизни пациентов с АГ.
К сожалению, ряд антигипертензивных препаратов, эффективно снижая АД, могут оказывать неблагоприятное метаболическое действие, нивелируя, тем самым, положительные качества препаратов. Так, бета-адреноблокаторы, успешно купирующие гиперактивность симпатической нервной системы, способны ухудшать углеводный обмен, провоцируя гипергликемии, (вплоть до развития гипергликемической комы у пациентов с сахарным диабетом (8). Провоцируя бронхоспазм бета-адреноблокаторы могут ухудшать течение бронхиальной астмы и хронических обструктивных заболеваний.
В связи с ведущей ролью симпатической гиперактивности в развитии артериальной гипертензии и гипертонических кризов в последнее время в клиническую практику активно внедряются симпатолитики нового поколения, такие как моксонидин и рилменидин.
Симпатолитики
Симпатолитики снижают АД, оказывая избирательное действие на вазомоторные центры продолговатого мозга, обеспечивающие регуляцию симпатического тонуса (11, 12, 13). Свое начало эта фармакологическая группа берет с метилдопы и клонидина, позднее были синтезированы моксонидин (физиотенз) и рилменидин. В связи с различиями точек приложения и фармакологических эффектов симпатомиметики принято разделять на препараты I поколения или «старые» и препараты II поколения или «новые».
Как видно из табл. 1 и рис. 1, метилдопа оказывает влияние исключительно на альфа2 — адренергические рецепторы, расположенные на нейронах ядер одиночного тракта продолговатого мозга. Клонидин является смешанным агонистом, так как наряду с альфа2 — адренорецепторами обладает также способностью к стимуляции I1— имидазолиновых рецепторов, расположенных в вентролатеральных отделах продолговатого мозга (14).
Точки приложения эффектов симпатолитиков
| Лекарственный препарат | Рецепторы в продолговатом мозге |
| Метилдопа | Альфа2-адренорецепторы |
| Клонидин | Альфа2-адренорецепторы+I1-имидазолиновые рецепторы |
| Моксонидин | I1-имидазолиновые рецепторы >>альфа2— адренорецепторы |
| Рилменидин | I1-имидазолиновые рецепторы >альфа2— адренорецепторы |
Рисунок 1. Точки приложения и антигипертензивное действие симпатолитиков
Препараты II поколения являются селективными агонистами I1-имидазолиновых рецепторов. В отличие от «старых» симпатомиметиков новые препараты, в особенности моксонидин, обладает низкой аффинностью к альфа2-адренорецепторам в стволе мозга (15, 16). Вследствие этого значительно снижается риск развития побочных эффектов, таких как седативное действие и сухость во рту.
Избирательность моксонидина к I1-имидазолиновым рецепторам примерно в 70 раз превосходит его избирательность по отношению к альфа2-адренорецепторам, в то время как рилменидин менее избирателен, а потому и менее эффективен (17). Известно также, что взаимодействие препаратов центрального действия с альфа2-адренорецепторами в зонах мозга, ответственно за проблемы, связанные с развитием побочных эффектов (седация, депрессия, сухость во рту и т.п.) характерно для «старых» симпатомиметиков (18, 19, 20). В терапевтических дозах моксонидин лишен побочных эффектов и вызывает дозозависимое снижение АД без развития синдрома отмены и с незначительным изменением частоты сердечных сокращений (21). Выявлено также снижение уровня ренина в плазме крови и усиление натрийуреза, что, вероятно, опосредовано стимуляцией имидазолиновых рецепторов почек (22).
Моксонидин снижает уровень ренина, ангиотензина II и альдостерона в плазме крови (22). Данные эффекты имеют особое значение, так как уменьшение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) предупреждает развитие и прогрессирование ремоделирования сердца и сосудов(23, 24, 25, 26).
Снижение гиперактивности симпатической нервной системы на фоне лечения моксонидином сопровождается повышением чувствительности тканей к инсулину, улучшением углеводного и липидного обмена, в частности, снижением уровня глюкозы плазмы крови и лептина сыворотки крови (27, 28). Положительное влияние моксонидина на углеводный и липидный обмены делает его препаратом выбора для лечения АГ у пациентов, страдающих сахарным диабетом и метаболическим синдромом.
По данным многочисленных двойных слепых рандомизированных исследований, моксонидин по антигипертензивной эффективности не уступал диуретикам, бета-адреноблокаторам, антагонистам кальция и ингибиторам АПФ, а по переносимости достоверно превосходит прежние препараты центрального действия (29-35).
Важно отметить стабильность антигипертензивного действия моксонидина — отношение остаточного снижения АД к максимальному снижению АД — этот показатель должен быть не менее 50%. У моксонидина он составляет 70%.
Рисунок 2. Влияние моксонидина на сердечный выброс и общее сосудистое сопротивление (по V. Mitrovic и соавт., 1991)
Выявлена также интересная особенность моксонидина — у пациентов с АГ более высокий исходный уровень АД ассоциируется с более сильным его снижением. В связи с этим, перспективным направлением применения в клинической практике рассматривается возможность купирования моксонидином гипертонических кризов. Кроме того, отмечается эффективность и безопасность применения моксонидина при АГ и ряде сопутствующих заболеваний, таких как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), сахарный диабет, метаболический синдром и др.
Фармакокинетика моксонидина
При приеме внутрь абсорбция моксонидина из желудочно-кишечного тракта составляет 90% (37). Максимальная концентрация в плазме крови после однократного приема 0,2 мг препарата достигается через 60 мин. (36, 37). Биодоступность — 88%. Прием пищи не оказывает влияния на фармакокинетику моксонидина. Полупериод выведения моксонидина и метаболитов составляет 2,5 и 5 часов соответственно. В течение 24 часов более 90% препарата выводится почками (37). Моксонидин не кумулируется при длительном применении.
Многократное назначение моксонидина не приводит к кумуляции в организме больных, включая больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести (39). На поздних стадиях у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 10 мг/мин), находящихся на гемодиализе, концентрация в плазме крови и конечный полупериод выведения в плазме крови (Т1/2), соответственно, в 6 и 4 раза оказываются выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У таких пациентов дозу препарата следует подбирать индивидуально. Обнадеживающие результаты, подтверждающие ренопротективные свойства моксонидина были получены J. Radermacher и соавт. (40). У 601 пациента, перенесшего аллотрансплантацию почки, терапия моксонидином приводила к снижению риска недостаточного аллотрансплантата на 70%.
Применение моксонидина в клинической практике
В исследование TOPIC (Ttial of Physiotens in Combination), проведенном в Великобритании на 138 клинических базах (42), было включено 566 пациентов с АГ в возрасте 18-80 лет. При назначении моксонидина в дозе 0,2 мг или 0,4 мг в день надежный контроль при монотерапии был достигнут у 294 пациентов (52%), у остальных пациентов — при комбинированной терапии (в сочетании с амлодипином или эналаприлом). В ходе исследования препарат зарекомендовал себя эффективным и хорошо переносимым как в условиях монотерапии, так и комбинированной терапии.
Высокая антигипертензивная эффективность моксонидина подтверждена при лечении пациентов с неосложненным гипертоническим кризом. Так, при сублингвальном назначении моксонидина в дозе 0,4 мг эффективное снижение АД при хорошей переносимости препарата достигалась у 90% пациентов (5). Как видно на рис. 3, существенное снижение систолического АД и диастолического АД после однократного приема препарата отмечается уже через 20 мин и достигает максимума через 1,5 часа.
Рисунок 3. Изменения САД (а) и ДАД (б) при сублингвальном применении 0,4 мг моксонидина:до лечения (0); через 20 и 30 мин; через 1,5 и 3 ч после приема (по В. В. Руксину и О. В. Гришину, 2011)
САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление
Важно отметить, что у обследованных пациентов отсутствовал синдром «рикошета» и динамический контроль уровня АД подтвердил устойчивый и длительный характер антигипертензивного действия моксонидина.
Выявлено положительное влияние моксонидина на течение АГ при лечении весьма трудной для антигипертензивной терапии пациентов, а именно — пациентов с ХОБЛ (43). Как правило, таким пациентам противопоказаны бета-адреноблокаторы, а также ингибиторы АПФ, способные провоцировать кашель и усиление бронхиальной обструкции. При исследовании 40 пациентов артериальной гипертензией на фоне ХОБЛ лечение моксонидином сопровождалось улучшением гемодинамики большого и малого круга кровообращения. Так, снижение систолического АД и диастолического АД составило 15,4 и 17,4% соответственно, достигая при этом нормальных значений. Частота пульса в процессе лечения оставалась в пределах нормы и существенно не изменялась.
Таким образом, селективный ингибитор I1-имидазолиновых рецепторов моксонидин (физиотенз) может применяться в качестве универсального антигипертензивного препарата, эффективного как для купирования гипертонических кризов, так и для длительного лечения артериальной гипертензии. В отличие от «старых» препаратов центрального действия, таких как клонидин, метилдопа, моксонидин не вызывает серьезных нежелательных явлений; отсутствуют также гипотензивные эффекты «первой дозы» и синдром рикошета. Моксонидин может рассматриваться препаратом выбора для лечения артериальной гипертензии и неосложненных гипертонических кризов у пациентов с сахарным диабетом, метаболическим синдромом и хроническими обструктивными заболеваниями легких.
С 2010 г. под эгидой секции ВНОК «Неотложная кардиология» проводится рандомизированное многоцентровое сравнительное исследование эффективности моксонидина у больных с неосложненным гипертоническим кризом. Исследование проводится в 14 клинических центрах в разных регионах Российской Федерации. В исследовании планируется участие 280 пациентов с неосложненным гипертоническим кризом, находящиеся в момент включения в исследование в стационаре. Пациенты рандомизированы на две группы: 1-я группа (n=140) получает однократно внутрь моксонидин в дозе 400 мкг, 2-я контрольная группа (n=140) — каптоприл в дозе 25 мг. Длительность наблюдения действия моксонидина и каптоприла составляет 24 часа. Результаты данного исследования будут опубликованы в этом году.
Н.И. Гапонова, В.Р. Абдрахманов, В.Л. Бараташвили, С.Н. Терещенко
1. Терещенко С.Н. Гипертонические кризы: диагностика и лечение. В кн.: Руководство по артериальной гипертонии / под ред. Е.И. Чазова, И.Е. Чазовой. — Медиа Медика, 2005. — С. 677-689.
2. Руксин В.В. Экстренная помощь при артериальной гипертензии: краткое руководство для врачей. — М.: МЕДпресс-информ, 2009. — 48 с.
3. Гапонова Н.И., Плавунов Н.Ф., Терещенко С.Н. и др. Клинико-статистический анализ артериальной гипертензии, осложненной гипертоническим кризом, в Москве за 2005-2009гг. — Кардиология, 2011; 2: 40-44.
4. Голиков А.П. Кризы при гипертонической болезни: вчера и сегодня. — Артериальная гипертензия, 2004; 3: 23-27.
5. Руксин В.В., Гришин О.В. Неотложная помощь при повышении артериального давления, не угрожающем жизни. — Кардиология, 2011; 2: 45-51.
6. Здравоохранение в России 2005. — Стат. Сборник. — М.: Росстат, 2006. — 312 с.
7. Слепушенко И.А. Совершенствование организации скорой медицинской помощи в Российской Федерации. — Скорая помощь, 2007; 3: 3-6.
8. Диагностика и лечение в кардиологии / под ред. М.Х. Кроуфорда. — Пер. с англ. — М.: МЕДпресс-информ, 2007. — 800 с.
9. JNC VII — The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. U.S. Department of Health and Human Servies. National Institutes of Health. National Heart, Ling and Blood Institute. National High Blood Pressure Education Program — NIH Publication № 03-5233, 2003.
10. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. — Артериальная гипертензия. — 2001. — 7 (Приложение), 1-16.
11. Wyss J.M. The role of the sympathetic nervous system in hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens, 1993; 2; 265-273.
12. Hamilton C.A. Chemistry, mode of action and experimental pharmacology of moxonidine. In: van Zwieten P.A. et al., editors. The I1-Imidazoline Receptor Agonist Moxonidine. 2 nd Edition London. Roy Soc Med. 1996; 7-30.
13. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония 2000: ключевые аспекты диагностики, дифференциальной диагностики, профилактики, клиники и лечения. — М., 2001. — 208 с.
14. Van Zwieten P.A., Thoolen M.J., Timmermans P.B. The hypotensive activity and side effects of methyldopa, clonidine and guanfacine. Hypertension, 1984; 6 (2): 28-33.
15. Ziegler D., Haxhiu M.A., Kaan E.C. et al. Pharmacology of moxonidine, an I1-imidazoline receptor agonist. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1996: 27 (suppl 3), S 26-S37.
16. Ernsberger P.R., Westbrooks K.L., Christen M.O. et al. A second generation of centrally acting antihypertensive agents act on putative I1-imidazoline receptors. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1992; 20 (supll 4): S1-S10.
17. Schachter M., Mitchell G., Nizol C. et al. Antihipertensive efficacy of moxonidine in primary care: a «REAL-LIFE» study. Int J. Clin Pract., 2003; 57 (6): 479-482.
18. Planitz V. Crossover comparison of moxonidine and clonidine HCL in mild to moderate hypertension. Eur J. Clin Pharmacol., 1984; 27: 147-152.
19. Planitz V. Comparison of moxonidine and clonidine in treating patients with hypertension. J. Clin Pharmacol., 1987; 27: 46-51.
20. Schwarz W., Kandziora J. Long-term experiences with moxonidine, a new antihypertensive. Fortsch. Med., 1990; 32: 616-620.
21. Prichard BNC., Küster L.J., Hughes P.R. et al. Dose relation of blood pressure reduction with moxonidine findings from three placebo — and active — comntrolled randomized studies. J. Clin Basic Cardiol. 2003; 6: 49-51.
22. Sanjuliani A. E., Genelhu de Abreu V., Ueleres Braga J., Francischetti E.A. Effects of moxonidine on the sympathetic nervous system, blood pressure, plasma renin activity, plasma aldosterone, leptin and metabolic profile in obese hypertensive patients. J. Clin Basic Cardial., 2004; 7; 19-25.
23. Eichstädt H., Gatz G., Schröder R. et al. Left ventricular hypertrophy regression with moxonidine therapy. J. Pharmacol Ther. 1991; 1: 12-17.
24. Hüting J., Mitrovic V., Bahavar H. Comparison of the effects of moxonidine and nifedipine on left ventricular function during monotherapy of essential hypertension. Herz-Kreislauf. 1992; 24: 132-136.
25. Haczynski J., Spring A., Przewlocka-Kosmala M. et al. Effect of moxonidine on left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. J. Clin Basic Cardiol., 2001; 4: 61-65.
26. Chazova I., Almazov V. A., Shlyakhto E. Moxonidine improves glycaemic control in mildly hypertensive, overweight patients: a comparison with metformin. Diabets, Obesity and Metabolism, 8, 2006, 456-465.
27. Julius S., Valentini M. Conseguences of the increased autonomic nervous drive in hypertension, heart failure and diabetes. Blood Press, 1998; 7 (3): 5-13.
28. Huggett R. J., Scott E. M., Gilbey S. G. et al. Impact of type 2 diabetes mellitus on sympathetic neural mechanisms in hypertension. Circulation, 2003; 108: 3097-3101.
29. Frei M., Küster l., Gardosch von Krosigk P-P., et al. Moxonidine and hydrochlorothiazide in combination: a synergistic antihypertensive effect. J. Cardiovasc Pharmacol 1994; 24: 25-28.
30. Prichard B.N.C, Simmons R., Rooks M.J., et al. A double-blind comparison of moxonidine and atenolol in the management of patients with mild — to moderate hypertension. J. Cardiovasc Pharmacol 1992; 20: 45-49.
31. Wolf R. The treatment of hypertensive patients with a calcium antagonist or moxonidine:a comparison. J. Cardiovasc Pharmacol 1992; 20: 42-44.
32. Lotti G., Gianrossi R. Moxonidin vs. captopril in mild to moderate hypertension (German). Fortschr Med 1993; 111 (27); 429-432.
33. Kraft K, Vetter H. Twenty — four— hour blood pressure profiles in patients with mild — to — moderate hypertension; moxonidine versus captopril. J. Cardiovasc Pharmacol 1994; 24 (suppl 1), S 29-S33.
34. Küppers H.E., Jäger B.A., Luszick J.H. et al. Placebo-controlled comparison of the efficacy and tolerability of once — daily moxonidine and enalapril in mild — to moderate essential hypertension. J., Hypertens 1997; 15: 93-97.
35. Prichard B.N.C., Kuster L.J., Hughes P. R. et al. Dose relation of blood pressure reduction with moxonidine: findings from three placebo — and active — controlled randomized studies. J. Clin Basic Cardiol 2003; 6: 49-51.
36. Mitrovic V., Patyna W., Hütting J. et al. Hemodinamic and neurohumoral effecte of moxonidine in patients with essential hypertension. Cardiovase Drugs Ther. 1991; 5: 967-972.
37. Theodor R., Weimann H.J., Weber W. et al. Absolute bio-availability of moxonidine. Eur. J. Drug Metab Pharmacokinet 1991; 16 (2): 153-159.
38. Weimann H.J., Rudolph M. Clinical pharmacokinetics of moxonidine, J. Cardiovasc. Pharmacol., 1992; 20 (suppl 4), S537-S541.
39. Kirch W., Hutt H., J., Plänitz V. The influence of renal function on clinical pharmacokinetics of moxonidine. Clin Pharmacokinet, 1988; 15: 245-253.
40. Radermacher J., Mengel M., Ellis S. et al. The renal arterial resistance index and renal allograft survival. New Engl. J. Med., 2003; 349: 115-124.
41. Vonend O., Marsalex P., Russ H. et al. Moxonidine treatment of hypertensive patients with advanced renal failure. J.Hypertens. 2003; 21: 1709-1707.
42. Waters J., Ashford J., Jager B.A. et al. Use of moxonidine as unitial therapy and in combination in the treatment of essential hypertension: results of the TOPIC (Trial of Physiotens in Combination) study. J. Clin Basic Cardiol., 1999; 2: 219-224.
43. Адашева Т.В., Задионченко В.С., Мациевич М.В. и др. Артериальная гипертония и ХОБЛ — рациональный выбор терапии. РМЖ, 2006; 10: 795-800.