сакубитрил что это за препарат
Юперио (Uperio) инструкция по применению
Владелец регистрационного удостоверения:
Произведено:
Фасовка, упаковка и выпускающий контроль качества:
Контакты для обращений:
Активные вещества
Лекарственные формы
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Юперио
| 1 таб. | |
| сакубитрила и валсартана гидратный комплекс натриевых солей | 56.551 мг |
| в пересчете на кислотную форму безводную | 50 мг |
| что соответствует содержанию валсартана | 25.7 мг |
| что соответствует содержанию сакубитрила | 24.3 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза, кросповидон, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный.
Состав оболочки: премикс оболочки белый (гипромеллоза, титана диоксид (E171), макрогол 4000, тальк), премикс оболочки красный (гипромеллоза, краситель железа оксид красный (E172), макрогол 4000, тальк), премикс оболочки черный (гипромеллоза, краситель железа оксид черный (E172), макрогол 4000, тальк).
| 1 таб. | |
| сакубитрила и валсартана гидратный комплекс натриевых солей | 113.103 мг |
| в пересчете на кислотную форму безводную | 100 мг |
| что соответствует содержанию валсартана | 51.4 мг |
| что соответствует содержанию сакубитрила | 48.6 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза, кросповидон, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный.
Состав оболочки: премикс оболочки белый (гипромеллоза, титана диоксид (E171), макрогол 4000, тальк), премикс оболочки желтый (гипромеллоза, краситель железа оксид желтый (E172), макрогол 4000, тальк), премикс оболочки красный (гипромеллоза, краситель железа оксид красный (E172), макрогол 4000, тальк).
| 1 таб. | |
| сакубитрила и валсартана гидратный комплекс натриевых солей | 226.206 мг |
| в пересчете на кислотную форму безводную | 200 мг |
| что соответствует содержанию валсартана | 102.8 мг |
| что соответствует содержанию сакубитрила | 97.2 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза, кросповидон, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный.
Состав оболочки: премикс оболочки белый (гипромеллоза, титана диоксид (E171), макрогол 4000, тальк), премикс оболочки красный (гипромеллоза, краситель железа оксид красный (E172), макрогол 4000, тальк), премикс оболочки черный (гипромеллоза, краситель железа оксид черный (E172), макрогол 4000, тальк).
Фармакологическое действие
Действие препарата Юперио опосредовано новым механизмом, а именно одновременным подавлением активности неприлизина (нейтральной эндопептидазы (neutral endopeptidase, NEP)) сакубитрилатом (активным метаболитом сакубитрила) и блокадой рецепторов ангиотензина II 1-го типа (AT1) валсартаном, являющимся антагонистом рецепторов ангиотензина II (АРА II).
Под влиянием сакубитрилата происходит увеличение количества пептидов, разрушаемых неприлизином (таких как натрийуретические пептиды (НУП)), что при одновременном подавлении негативных эффектов ангиотензина II валсартаном обусловливает взаимодополняющие благоприятные эффекты сакубитрила и валсартана на состояние сердечно-сосудистой системы и почек у пациентов с сердечной недостаточностью. НУП активируют мембраносвязанные рецепторы, сопряженные с гуанилилциклазой, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), вызывающего симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также антигипертрофическое и антифибротическое действие.
Валсартан, избирательно блокируя AT1-рецептор, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию РААС, которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также последующее дезадаптивное ремоделирование сердечно-сосудистой системы.
Фармакодинамические эффекты комплекса сакубитрила и валсартана, входящих в состав препарата, оценивали после его однократного и многократного применения у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Отмечающиеся эффекты соответствовали механизму действия комплекса действующих веществ, состоящем в одновременном ингибировании неприлизина и блокаде РААС.
В 7-дневном исследовании у пациентов со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка, в котором валсартан применяли в качестве контроля, применение комплекса сакубитрила и валсартана приводило к статистически значимому кратковременному увеличению натрийуреза, увеличению концентрации цГМФ в моче и снижению концентрации среднерегионального предшественника предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном).
В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВ левого желудочка применение сакубитрила и валсартана вызывало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным состоянием). Кроме того, применение комплекса сакубитрила и валсартана блокирует AT1-рецептор, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови.
В другом исследовании комплекс сакубитрила и валсартана вызывал более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. В то время как BNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таковым не является, в связи с чем NT-proBNP, в отличие от BNP, можно использовать в качестве биомаркера при мониторинге пациентов с сердечной недостаточностью, получающих комплекс сакубитрила и валсартана.
В исследовании с подробным изучением интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола применение комплекса сакубитрила и валсартана однократно в дозах 400 мг и 1200 мг не оказывало влияния на реполяризацию миокарда.
В клиническом исследовании применение комплекса сакубитрила и валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью статистически достоверно снижало риск летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (21.8% в группе исследуемого препарата против 26.5% в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью составляло 4.7% (3.1% для риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии и 2.8% для первичной госпитализации в связи с сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составляло 20%. Эффект отмечен на ранних этапах применения препарата и сохранялся на протяжении всего периода исследования. Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента препарата. Частота случаев внезапной смерти, которые составляли 45% всех летальных исходов по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 20% по сравнению с группой эналаприла (отношение рисков (hazard ratio, HR) 0.80, p=0.0082). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции миокарда, которая являлась причиной летального исхода в 26% случаев по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 21% по сравнению с таковым показателем в группе эналаприла (HR 0.79, p=0.0338).
Фармакокинетика
В случае приема комплекса сакубитрила и валсартана 2 раза/сут Css сакубитрила, сакубитрилата и валсартана достигаются через 3 дня. Статистически значимого накопления сакубитрила и валсартана в равновесном состоянии не отмечается; в то же время накопление сакубитрилата превышает концентрацию при однократном применении в 1.6 раза. После однократного ежедневного приема препарата Юперио Css сакубитрила, сакубитрилата и валсартана достигаются в течение 5 дней без накопления сакубитрила и валсартана и с 1.2-кратным накоплением сакубитрилата. Прием комплекса сакубитрила и валсартана одновременно с приемом пищи не оказывал клинически значимого влияния на показатели системного воздействия сакубитрила, сакубитрилата и валсартана. Снижение экспозиции валсартана в случае приема комплекса сакубитрила и валсартана одновременно с приемом пищи не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта. Время приема комплекса сакубитрила и валсартана не зависит от времени приема пищи.
Комплекс сакубитрила и валсартана в значительной степени связан с белками плазмы крови (94-97%). Сравнение экспозиций в плазме крови и СМЖ показывает, что сакубитрилат в небольшой степени проникает через ГЭБ (0.28%). Кажущийся Vd комплекса составляет от 75 до 103 л.
Сакубитрил под действием ферментов быстро превращается в сакубитрилат, который далее существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20% от введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях ( 2 ) и умеренной степени тяжести (59-30 мл/мин/1.73 м 2 ) AUC сакубитрилата была в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.
У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени (рСКФ 2 ) AUC сакубитрилата увеличивалась в 2.7 раза, у пациентов данной категории рекомендуемая начальная доза препарата составляет 50 мг 2 раза/сут. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени в связи с ограниченностью соответствующих данных.
Безопасность и эффективность препарата Юперио у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ 2 ) не установлены. Данных по применению препарата у пациентов, находящихся на гемодиализе, нет. Однако и сакубитрилат, и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы крови, поэтому их эффективное удаление из крови при гемодиализе маловероятно.
У пациентов с сердечной недостаточностью и нарушениями функции печени умеренной степени (класс B по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая начальная доза препарата составляет 50 мг 2 раза/сут.
У пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и нарушениями функции печени умеренной степени (класс B по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая начальная доза препарата составляет 100 мг 1 раз/сут. В связи с отсутствием данных применение у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени не рекомендовано.
Этническая принадлежность. Фармакокинетика комплекса сакубитрила и валсартана (сакубитрил, сакубитрилат и валсартан) у пациентов разных расовых и этнических групп существенно не различается.
Пол. Фармакокинетика комплекса сакубитрила и валсартана (сакубитрил, сакубитрилат и валсартан) у мужчин и женщин существенно не различается.
Эффективность, клинико-гемодинамические эффекты, безопасность и переносимость сакубитрил / валсартана при ранней инициации терапии у пациентов с декомпенсацией сердечной недостаточности
Оценка эффективности, клиникогемо-динамических эффектов, безопасности и переносимости сакубитрил/валсартана при ранней инициации терапии в стационаре у пациентов сострой декомпенсацией сердечной недостаточности (ОДСН).
Материалы и методы
В открытое исследование были включены 30 пациентов, госпитализированных в стационар по поводу эпизода ОДСН II-IV класса по NYHA и фракцией выброса ≤40% (83,3% мужчин, средний воз-раст 66,0 лет). Пациенты получали первую дозу исследуемого препарата не позднее, чем за 6 ч. до выписки из стационара. Период активного лечения составил 26 недель. Через 12 и 26недель оценивали число пациентов, достигших целевой дозы 400 мг/сут, а также динамику симптомов и биомаркеров сердечной недостаточности (СН). В течение всего периода исследования регистрировали нежелательные явления
Целевую дозу исследуемого препарата через 12 недель получали 21(70,0%) пациент, через 26 недель – 21(77,8%). У большинства пациентов было достигнуто значительное снижение выраженности основных симптомов и активности биомаркеров СН. Три пациента прекратили лечение из-за нежелательных явлений, в то время как остальные завершили исследование в соответствии с протоколом.
Сакубитрил/валсартан является хорошо переносимым и эффективным препаратом, обладающим высоким профилем безопасности у пациентов с ОДСН с низкой фракцией выброса.
Одной из наиболее актуальных проблем современной медицины остается хроническая сердечная недостаточность (ХСН) в связи с ее широкой распространенностью, неблагоприятными течением и исходами. ХСН – ведущая причина госпитализаций лиц старше 65 лет в развитых странах, при этом ожидается дальнейшее увеличение распространенности ХСН в мире [1]. За последние десятилетия значительно усовершенствовались методы диагностики и лечения больных со стабильным течением ХСН, однако в отношении пациентов с проявлениями острой декомпенсации сердечной недостаточности (ОДСН) данные ограничены. ОДСН характеризуется быстрым появлением и нарастанием признаков и симптомов недостаточности кровообращения как de novo, так и на фоне уже имеющейся ХСН. ОДСН является наиболее частой причиной госпитализации пациентов с ХСН, а также повторных госпитализаций в течение 12 мес после выписки из стационара [2,3]. Частота повторных госпитализаций в течение 30 дней после выписки из стационара может достигать 25%, а смертность – 10% [4]. Именно поэтому пациенты с ХСН нуждаются в современной и высокоэффективной лекарственной терапии, а также в обеспечении преемственности между госпитальным и амбулаторным этапами ведения [5]. Текущая госпитализация предоставляет врачу возможность не только провести тщательное всестороннее обследование с оценкой рисков, но также оптимизировать или инициировать терапию ХСН препаратами с доказанной эффективностью и тем самым улучшить прогноз.
Неприлизин – один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида Р головного мозга и спинномозговой жидкости и нейтрализующих систему натриуретических пептидов. Однако под действием ингибиторов неприлизина увеличивается концентрация ангиотензина WW, который, как известно, является вазоконстриктором. В связи с этим была предложена двойная молекула сакубитрил/валсартан (Юперио®), которая подавляет активность неприлизина (сакубитрил) и блокирует рецепторы к ангиотензину II 1-го типа (валсартан). В исследовании PARADIGM-HF (n=8442) са кубитрил/валсартан достоверно превосходил ингибитор АПФ эналаприл по клинической эффективности, которую оценивали на основании сердечно-сосудистой смертности и частоты госпитализаций по поводу ОДСН у больных с сохраняющейся клинической картиной ХСН несмотря на лечение β-адреноблокаторами в максимальных переносимых дозах, антагонистами минералокортикоидных рецепторов в оптимальных дозах и диуретиками и коррекцию образа жизни. При лечении комбинированным препаратом было отмечено снижение частоты серьезных нежелательных явлений (НЯ) и частоты прекращения лечения вследствие НЯ по сравнению с контролем. Однако результаты были получены преимущественно среди стабильных амбулаторных больных ХСН, что могло служить причиной недостаточно активного внедрения препарата в клиническую практику, несмотря на включение его в рекомендации по лечению острой и хронической сердечной недостаточности 6. По данным регистра больных с сердечной недостаточностью (GWTG-HF), только 2,3% госпитализированных пациентов был назначен сакубитрил/валсартан до выписки из стационара, хотя показания к его применению имелись у 70% пациентов [10]. Одной из возможных причин было отсутствие данных о переносимости и безопасности препарата при его раннем назначении.
В недавно проведенном исследовании PIONEER-HF (n=887) у больных с ХСН и низкой фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), госпитализированных с ОДСН, назначение сакубитрил/валсартана после стабилизации гемодинамики ассоциировалось с более выраженным снижением уровня NT-proBNP по сравнению с таковым при лечении эналаприлом [11,12]. Еще одним перспективным биомаркером при ХСН считают стимулирующий фактор роста (sST2). Этот белок является членом семейства рецепторов интерлейкина-1 и определяется в трансмембранной форме на кардиомиоцитах и в растворимой форме (sST2) в сыворотке крови [13]. Если натрийуретические пептиды являются маркерами наличия ХСН, то sST2 определяет риск развития осложнений.
В исследовании TRANSITION (n=1002) 90% пациентов получали сакубитрил/валсартан в дозах от 100 до 400 мг/сут, при этом 50% достигли целевой дозы через 10 недель. В обоих исследованиях препарат об ла дал хорошим профилем безопасности и низкой частотой отмены [14]. Результаты исследования TRANSITION показывают, что сакубитрил/валсартан может быть рекомендован пациентам в ранние сроки после эпизода ОДСН.
Целью исследования было оценить клинико-гемодинамические эффекты, безопасность и переносимость сакубитрил/валсартана при ранней инициации терапии у пациентов с ОДСН.
Материал и методы
В открытое проспективное исследование включали мужчин и женщин в возрасте ≥18 лет, госпитализированных в городской стационар с ОДСН (de novo или декомпенсацией ХСН) и сниженной ФВ ≤40% на скрининге. Пациенты не получали внутривенные диуретики и инотропные средства на протяжении не менее 24 ч до назначения сакубитрил/ валсартана, а также вазодилататоры, за исключением нитроглицерина. Систолическое АД (САД) составляло ≥110 мм рт. ст. на протяжении не менее 6 ч до инициации сакубитрил/валсартана по данным неоднократных измерений.
Все пациенты перед проведением процедур исследования подписали информированное согласие. Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской Декларации. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом.
Исходную дозу сакубитрил/валсартана выбирали врачисследователь в соответствии с инструкцией по применению препарата. Ингибиторы АПФ отменяли за 36 ч до назначения препарата. Период активного лечения составил 26 недель. Дозу титровали с интервалом 2-4 недели на основании оценки клинического статуса и лабораторных данных. При необходимости допускались снижение дозы или временная отмена препарата.
Через 12 и 26 недель оценивали число пациентов, получающих целевую дозу препарата 400 мг/сут.
В течение всего периода исследования оценивали параметры безопасности на основании жизненно-важных показателей, лабораторных данных, ЭКГ и НЯ. АД, частота сердечных сокращений (ЧСС) и НЯ фиксировались пациентами в индивидуальном дневнике самоконтроля. Все пациенты могли связаться с врачом по телефону или электронной почте. Концентрацию NT-proBNP определяли на настольном иммунохемилюминесцентном анализаторе PATHFAST® (LSI Medience Corporation, Япония), концентрацию sST2 измеряли в плазме крови иммунохроматографическим тестом латерального типа на экспрессанализаторе ASPECT Plus (Critical Diagnostics, США).
Результаты анализировали с использованием пакета программ SPSS Statistics 22.0. Результаты считали статистически значимыми при значениях р
Результаты
С января по июнь 2019 года в исследование были включены 30 пациентов, в том числе 25 мужчин и 5 женщин (табл. 1). По направлению из поликлиники поступили 14 (46,7%) пациентов, остальные доставлены бригадами скорой помощи. Десять (33,3%) пациентов исходно были госпитализированы в отделение реанимации и интенсивной терапии, в котором они находились в течение в среднем 67,7±11,6 ч. Рекомендованную для лечения ХСН трехкомпонентную терапию (ингибитор АПФ/антагонист ангиотензиновых рецепторов + β-ад ре ноблокатор + антагонист минералокортикоидных рецепторов) принимали чуть более половины пациентов в дозах, значительно ниже целевого уровня (табл. 2).
| Параметр | Значение |
|---|---|
| Мужчины, n (%) | 25(82,3) |
| Возраст, лет | 66,0 [58,0;76,0] |
| Индекс массы тела, кг/м 2 | 28,2±4,2 |
| Курение, n (%) | 11 (36,7) |
| Причина ХСН, n (%) | |
| ИБС | 20 (66,7) |
| Артериальная гипертония | 7 (23,3) |
| Дилатационная кардиомиопатия | 3 (10,0) |
| Длительность ХСН, лет | 3,8 [2,0;4,1] |
| Артериальная гипертония, n (%) | 27 (90,0) |
| ИБС, n (%) | 21 (70,0) |
| Инфаркт миокарда, n (%) | 20 (66,7) |
| Фибрилляция/трепетание предсердий, n (%) | 17 (56,7) |
| Инсульт, n (%) | 7 (23,3) |
| Сахарный диабет, n (%) | 15 (50,0) |
| Хроническая болезнь почек 1-3 стадии, n (%) | 11 (36,7) |
| ХОБЛ, n (%) | 4 (13,3) |
| Аорто-коронарное шунтирование, n (%) | 3 (10,0) |
| Чрескожное вмешательство на коронарных артериях, n (%) | 5 (16,7) |
| Кардиостимулятор/кардиовертер, n (%) | 1 (3,3) |
| ХСН de novo, n (%) | 5 (16,7) |
| Госпитализации с ОДСН за 12 мес, n (%) | 21 (70,0) |
В стационаре пациенты получали лечение в соответствии со стандартами. Введение вазодилататоров (во всех случаях нитроглицерина) проводилось у 12 (40%) пациентов. В качестве петлевого диуретика применяли фуросемид. Внутривенный путь введения фуросемида при поступлении был выбран у 25 (83,3%) больных в средней дозе 60,0 [50,0;80,0] мг. Среднее время перехода с внутривенной на пероральную форму составило 5,0 [4,0;7,8] дней.
| Препарат | n (%) |
|---|---|
| Ингибитор АПФ/антагонист ангиотензиновых рецепторов, n (%) | 16(53,3) |
| Бета-адреноблокатор, n (%) | 23 (76,6) |
| Антагонисты минералокортикоидных рецепторов, n (%) | 16 (53,3) |
| Петлевые диуретики, n (%) | 17 (56,6) |
| Дигоксин, n (%) | 9 (30,0) |
Сакубитрил/валсартан был назначен в рекомендуемой начальной дозе 200 мг/сут 15 пациентам и в дозе 100 мг/сут 15 больным, которые до включения в исследование получали небольшие дозы ингибитора АПФ или антагониста ангиотензиновых рецепторов. Лечение было начато в среднем через 9,5 [8,0;10,0] суток после госпитализации, обшая продолжительность которой составила 10,2±1,9 суток.
Целевую дозу исследуемого препарата через 12 недель получали 21 (70,0%) пациент, через 26 недель – 21 (77,8%) (табл. 3). В одном случае титрование дозы не проводилось из-за развития симптоматической артериальной гипотензии. Через 26 недель 5 пациентов получали исследуемый препарат в дозе 100 мг 2 раза в день. У четырех из них наблюдалось снижение рСКФ. У одного пациента к 26-й неделе препарат был отменен в связи с развитием гиперкалиемии, два пациента умерли.
| Доза, мг/сут | Исходно (n=30) | Неделя 12 (n=30) | Неделя 26 (n=27*) |
|---|---|---|---|
| Примечание: *два пациента умерли, а один прекратил лечение изза гиперкалиемии | |||
| 100 | 15 (50,0) | 2 (6,7) | 1 (3,7) |
| 200 | 15 (50,0) | 7 (23,3) | 5 (18,5) |
| 400 | 0 | 21 (70,0) | 21 (77,8) |
Клинико-гемодинамические эффекты. Систолическое и диастолическое АД на фоне лечения достоверно не изменилось (табл. 4).
| Параметры | Исходно | Неделя 26 |
|---|---|---|
| САД, мм рт. ст. | 113,3 [101,0;124,4] | 117,9 [110,6;120,7] |
| ДАД, мм рт. ст. | 70,1 [68,4;74,1] | 70,7 [68,8;75,0] |
У большинства пациентов было достигнуто значительное уменьшение выраженности основных симптомов ХСН с переходом пациентов в более низкий функциональный класс (табл. 5).
| Параметр | Исходно (n=30) | Неделя 26 (n=27) |
|---|---|---|
| Функ. класс по NYHA, n (%) | ||
| I | 0 | 6 (22,2) |
| II | 9 (30,0) | 21 (77,8) |
| III | 14 (46,7) | 0 |
| IV | 7 (23,3) | 0 |
| Одышка при нагрузке, n (%) | ||
| Нет | 0 | 6 (22,2) |
| Легкая | 5 (16,7) | 19 (70,3) |
| Умеренная | 20 (66,6) | 2 (7,5) |
| Тяжелая | 5 (16,7) | 0 |
| Слабость, n (%) | ||
| Нет | 3 (10,1) | 14 (51,9) |
| Легкая | 7 (23,3) | 13 (48,1) |
| Умеренная | 20 (66,6) | 0 |
| Ортопноэ, n (%) | ||
| Нет | 17 (56,7) | 27 (100,0) |
| 1 подушка | 11 (36,6) | 0 |
| 2 подушки | 2 (6,7) | 0 |
| Отеки, n (%) | ||
| Нет | 4 (13,4) | 16 (59,2) |
| Следы | 8 (26,6) | 7 (25,9) |
| 1+ | 12 (40,0) | 4 (14,9) |
| 2+ | 4 (13,3) | 0 |
| 3+ | 2 (6,7) | 0 |
| Хрипы, n (%) | ||
| Нет | 22 (73,3) | 27 (100,0) |
| Менее трети площади легких | 8 (26,7) | 0 |
| Гепатомегалия, n (%) | 12 (40,0) | 0 |
У всех пациентов определяли морфофункциональные параметры сердца по данным эхокардиографии исходно и через 26 недель терапии сакубитрил/валсартаном (табл. 6). Выявлено достоверное увеличение ФВ ЛЖ с 27,92±8,15 до 36,05±12,73% (р=0,004), а также достоверное снижение систолического давления в легочной артерии с 55,10±15,53 до 38,80±16,6 мм рт. ст. (p=0,003).
| Параметр | Исходно | Неделя 26 | p |
|---|---|---|---|
| Примечание: КДР и КСР – конечные диастолический и систолический размеры ЛЖ, ТМЖП и ТЗСЛЖ – толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ, СДЛА – систолическое давление в легочной артерии | |||
| Аорта, см | 3,52±0,29 | 3,48±0,41 | 0,567 |
| Левое предсердие, см | 4,98±0,62 | 4,86±0,49 | 0,428 |
| КДР, см | 6,09±0,98 | 6,00±0,76 | 0,089 |
| КСР, см | 4,96±1,03 | 4,51±0,88 | 0,088 |
| ФВ ЛЖ, % | 27,92±8,15 | 36,05±12,73 | 0,004 |
| ТМЖП, см | 1,27±0,30 | 1,23±0,35 | 0,460 |
| ТЗСЛЖ, см | 1,15±0,16 | 1,13±0,20 | 0,886 |
| Правый желудочек, см | 3,47±0,59 | 3,18±0,42 | 0,086 |
| СДЛА, мм рт. ст. | 55,10±15,53 | 38,80±16,60 | 0,003 |
Назначение сакубитрил/валсартана сопровождалось достоверным улучшением функционального состояния печени (табл. 8).
| Параметр | Исходно | Неделя 26 | р |
|---|---|---|---|
| рСКФ, мл/мин/1,73 м 2 | 62,9 [50,7;83,5] | 62,7 [37,1;82,5] | 0,837 |
| Креатинин, мкмоль/л | 103,0 [86,0;120,0] | 101,0 [82,5;135,8] | 0,614 |
| Глюкоза, ммоль/л | 6,4 [4,7;7,7] | 6,4 [5,4;8,7] | 0,386 |
| Калий, ммоль/л | 4,8 [4,3;4,8] | 4,6 [4,3;4,9] | 0,920 |
| Мочевина, ммоль/л | 8,6 [7,3;13,6] | 6,9 [6,1;13,9] | 0,247 |
| Общий билирубин, мкмоль/л | 17,0 [11,5;32,8] | 17,5 [8,3;21,8] | 0,731 |
| АСТ, Ед/л | 25,0 [16,0;33,4] | 17,5 [14,0;20,8] | 0,001 |
| АЛТ, Ед/л | 24,0 [14,0;34,7] | 13,5 [9,3;21,3] | 0,001 |
| Щел. фосфатаза, Ед/л | 88,5 [76,3;101,5] | 75,0 [67,0;108,0] | 0,702 |
| Общий холестерин, ммоль/л | 3,5 [2,9;4,6] | 3,8 [2,9;4,3] | 0,658 |
| Кальций, ммоль/л | 2,4 [2,3;2,4] | 2,4 [2,3;2,4] | 0,778 |
| Альбумин мочи, мг/л | 10,7 [1,0;24,0] | 14,3 [3,8;102,9] | 0,148 |
Обсуждение
В данном исследовании изучались клинико-гемодинамические эффекты, безопасность и переносимость сакубитрил/валсартана при ранней инициации терапии у пациентов с ОДСН. Было показано, что препарат является эффективным, хорошо переносится и обладает высоким профилем безопасности. Целевую дозу исследуемого препарата через 12 недель получали 70,0% больных, через 26 недель – 77,8%. У подавляющего большинства пациентов в течение 26 недель было достигнуто значительное уменьшение выраженности основных симптомов ХСН с переходом в более низкий функциональный класс, достоверное увеличение ФВ ЛЖ и снижение систолического давления в легочной артерии, а также снижение содержания NT-proBNP. Концентрация sST2, являющегося маркером неблагоприятного прогноза у пациентов с ХСН, также значительно снизилась. Частота развития НЯ составила 10%.
ХСН с низкой ФВ остается одной из самых серьезных проблем ведения пациентов, страдающих сердечнососудистыми заболеваниями. Она является частой причиной госпитализаций, ведет к увеличению расходов и преждевременной смерти пациентов. На сегодняшний день большинство врачей используют алгоритм лечения ХСН, рекомендованный Европей ским обществом кардиологов в 2016 г. [8]. Данный алгоритм можно разделить на две части. Первая – это классическая нейрогуморальная тройная блокада, предполагающая применение β-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ и антагонистов минералокортикоидных рецепторов, вторая включает новый препарат сакубитрил/валсартан. Как известно, блокаторы рецепторов ангиотензина II первого типа являются альтернативой ингибиторам АПФ по данным результатов крупномасштабных исследований 15. В отличие от ингибиторов АПФ, они не влияют на метаболизм кининов, что потенциально снижает риск развития ангионевротических осложнений. В наиболее крупном многоцентровом рандомизированном исследовании PARADIGM-HF сакубитрил/валсартан сравнивали с эналаприлом (оба препарата назначали в дополнение к стандартной терапии) у больных с ХСН. Лечение сакубитрил/валсартаном привело к достоверному снижению относительного риска смерти от сердечно-сосудистых причин на 20% и от любых причин на 16%, а также риска госпитализаций по поводу ХСН на 21% [6].
В нашем исследовании при лечении сакубитрил/валсартаном основные симптомы ХСН значительно уменьшились, что сопровождалось достоверным снижением содержания NT-proBNP через 26 недель. Если натриуретические пептиды являются маркерами наличия ХСН, то sST2 определяет риск развития осложнений и позволяет оценить прогноз при ХСН. На концентрацию sST2 существенно не влияют возраст, индекс массы тела и функция почек [18,19]. В исследовании PRIDE у пациентов с декомпенсированной ХСН была выявлена связь концентраций sST2 с тяжестью заболевания. Среди 600 реанимационных больных с одышкой у 346 пациентов, госпитализированных с ОДСН, уровень sST2 в сыворотке крови был значительно выше, чем у больных с некардиальной патологией. Высокая концентрация sST2 коррелировала с функциональным классом ХСН по NYHA, ФВ ЛЖ и клиренсом креатинина. По аналогии с BNP при нарушении систолической функции ЛЖ наблюдалась более высокая концентрация sST2, чем у больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ. Тем не менее, sST2 оказался менее значимым маркером при диагностике ХСН, чем NT-proBNP [18,19]. Mueller и соавт. определяли концентрации sST2 у 137 больных с декомпенсацией ХСН. К концу первого года наблюдения умер 41 пациент. Медиана концентрации sST2 оказалась предиктором смертности в течение 1 года, независимым от других факторов [20]. В нашем исследовании у 84% пациентов исходная концентрация sST2 превышала принятый пороговый уровень в 35 нг/мл, что отражает риск неблагоприятных исходов. Через 26 недель выявлено достоверное снижение sST2 с 64,65 [36,2;108,6] до 53,2 [34,6;69,9] нг/мл (р