сандиммун неорал что это
Сандиммун® Неорал® (100 мг)
Инструкция
Торговое название
Международное непатентованное название
Лекарственная форма
Капсулы 25 мг, 50 мг, 100 мг
Состав
Одна капсула содержит
вспомогательные вещества: макроголглицерол гидроксистеарат / полиоксил 40 (масло касторовое гидрогенизированное), масла кукурузного моно-ди-триглицериды, спирт этиловый безводный, пропиленгликоль, DL-α-токоферол,
желатиновая оболочка: желатин, пропиленгликоль, глицерин 85%, остаточные растворители1, титана диоксид (Е 171), железа оксид черный (Е 172),
состав красных чернил: кислота карминовая (Е 120), алюминия хлорид гексагидрат, натрия гидроксид, пропиленгликоль, гипромеллоза/гидроксипропилметилцеллюлоза 2910, изопропанол, вода очищенная.
1 — Этанол, проникающий в оболочку из раствора, и вода, остающаяся в оболочке капсулы после высушивания.
Описание
Мягкие желатиновые капсулы овальной формы серо-голубого цвета с красной надписью «NVR 25 mg», длиной не более 14.0 мм, диаметром не более 8.2 мм (для дозировки 25 мг).
Мягкие желатиновые капсулы продолговатой формы, желто-белого цвета с красной надписью «NVR 50 mg», длиной не более 21.9 мм, диаметром не более 8.5 мм (для дозировки 50 мг).
Мягкие желатиновые капсулы продолговатой формы, серо-голубого цвета с красной надписью «NVR 100 mg», длиной не более 27.7 мм, диаметром не более 9.5 мм (для дозировки 100 мг).
Содержимое капсул – прозрачная жидкость от желтого до бледно-желтого или от коричневато-желтого до бледного коричневато-желтого цвета. Жидкость содержит маслянистые компоненты натурального происхождения, которые имеют тенденцию к затвердеванию при низких температурах. Может наблюдаться желе-подобное образование ниже 20 С, которое исчезает до 30 С. Могут наблюдаться незначительные хлопья или легкий осадок, которые не влияют на качество препарата.
Раствор содержимого капсулы в 25 мл (для дозировки 25 мг) или в 50 мл (для дозировки 50 мг) или в 100 мл (для дозировки 100 мг) воды Р слегка опалесцирует без осадка.
Фармакотерапевтическая группа
Иммуномодуляторы. Иммунодепрессанты. Ингибиторы кальцийнейрина. Циклоспорин.
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Сандиммун® Неорал® – лекарственная форма активного компонента циклоспорина в виде микроэмульсии, что в отличие от препарата Сандиммун® позволяет уменьшить вариабельность фармакокинетических параметров.
У препарата Сандиммун® Неорал®, по сравнению с препаратом Сандиммун®, более выражена прямо пропорциональная зависимость эффектов от дозы, более постоянный профиль абсорбции и менее выражена зависимость от приема пищи и суточных биоритмов. Эти свойства снижают вариабельность фармакокинетики циклоспорина в организме пациента и повышают корреляционную связь между базальной концентрацией препарата и его системным воздействием. Поддерживающая терапия препаратом Сандиммун® Неорал® обеспечивает более постоянное действие циклоспорина в течение дня, а также на протяжении всего лечения.
В крови 33-47% циклоспорина находятся в плазме, 4-9% в лимфоцитах, 5-12% в гранулоцитах и 41-58% в эритроцитах. Связывание с белками плазмы (преимущественно липопротеинами) составляет примерно 90%.
Циклоспорин в значительной степени подвергается биотрансформации, в результате чего образуется примерно 15 метаболитов. Препарат выводится преимущественно с желчью и только 6% введенной перорально дозы выводится с мочой (в неизмененном виде выводится только 0,1%).
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Пациенты пожилого возраста
Данные об абсорбции препарата Сандиммун® Неорал® у пациентов пожилого возраста отсутствуют. Распределение циклоспорина у таких пациентов не отличается от распределения у пациентов среднего возраста.
Почечная недостаточность не влияет значительно на фармакокинетику, поскольку выведение циклоспорина в основном происходит с желчью.
Печеночная недостаточность замедляет выведение циклоспорина. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени необходимо проводить тщательный мониторинг уровня креатинина в сыворотке и уровня циклоспорина в крови с соответствующей коррекцией дозы.
Пероральный прием препарата пациентами с нефротическим синдромом не влияет на фармакокинетику. Коррекция дозы в таких случаях не требуется.
Фармакодинамика
Циклоспорин (циклоспорин А) представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Циклоспорин является сильнодействующим иммуносупрессивным препаратом, который увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкого кишечника, легких. Циклоспорин подавляет развитие клеточных реакций в отношении аллотрансплантата, реакции гиперчувствительности замедленного типа, аллергический энцефаломиелит, артрит, обусловленный адъювантом Фройнда, реакции “трансплантат против хозяина” (РТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. На клеточном уровне он подавляет образование и высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин 2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин блокирует лимфоциты в состоянии покоя в фазе G0 или G1 клеточного цикла и подавляет антиген-зависимое высвобождение лимфокинов активированными Т-лимфоцитами. Циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо.
Показания к применению
Трансплантация
Трансплантация солидных органов
предупреждение отторжения аллотрансплантатов почки, печени, сердца, легкого, поджелудочной железы, а также комбинированного сердечно-легочного трансплантата
лечение отторжения трансплантата у больных, ранее получавших другие иммуносупрессивные препараты
Трансплантация костного мозга
предупреждение отторжения трансплантата после пересадки костного мозга
предупреждение и лечение болезни “трансплантат против хозяина”
Нетрансплантационные показания
активный, угрожающий зрению, средний или задний увеит неинфекционной этиологии в случаях, когда традиционное лечение не оказало эффекта или в случаях развития тяжелых побочных эффектов
увеит Бехчета с повторными приступами воспаления с вовлечением сетчатки
стероидозависимый и стероидорезистентный нефротический синдром у взрослых, обусловленный патологией клубочков, такой как нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит
для индукции и поддержания ремиссии при нефротическом синдроме.
для поддержания ремиссии, вызванной стероидами, что позволит их отменить
тяжелые формы активного ревматоидного артрита
тяжелые формы псориаза, когда традиционная терапия неэффективна или невозможна
тяжелые формы атопического дерматита, когда требуется системная терапия
Способ применения и дозы
Суточную дозу препарата Сандиммун® Неорал® всегда делят на 2 приема.
Капсулы Сандиммун® Неорал® следует оставлять в контурной ячейковой упаковке до тех пор, пока они не понадобятся. После вскрытия контурной ячейковой упаковки ощущается характерный запах. Это нормальное явление. Капсулы следует проглатывать целиком.
Приведенные ниже диапазоны доз для перорального введения следует рассматривать лишь как рекомендации. Следует проводить общий контроль концентрации циклоспорина в крови, для чего может быть применен радиоиммунологический метод с использованием моноклональных антител. По полученным результатам определяют величину дозы, необходимую для достижения нужного уровня концентрации циклоспорина у различных пациентов.
Из-за значительных индивидуальных различий в абсорбции и выведении, а также из-за возможных фармакокинетических взаимодействий препарата дозы должны подбираться индивидуально в зависимости от клинического ответа и переносимости.
У пациентов с трансплантатом необходимо проводить регулярный мониторинг уровня циклоспорина в крови во избежание побочных эффектов, вызванных высоким уровнем циклоспорина, и для предотвращения отторжения органа в связи с низким уровнем циклоспорина. У пациентов, получавших лечение по нетрансплантационным показаниям, мониторинг уровня циклоспорина в крови не имеет большого значения, за исключением случаев неожиданных неудач лечения или возникновения рецидива, когда следует проверить, не является ли уровень слишком низким, что могло быть вызвано несоблюдением режима приема или нарушением абсорбции в желудочно-кишечном тракте или фармакокинетическими взаимодействиями.
Трансплантация солидных органов
Сандиммун® Неорал® назначается за 12 часов до операции в суточной дозе 10-15 мг/кг (в два приема). После операции в течение 1-2 недель препарат назначают ежедневно в той же дозе. Затем дозу постепенно снижают, под контролем концентрации циклоспорина в крови, до поддерживающей суточной дозы 2-6 мг/кг (в 2 приема).
Сандиммун® Неорал® может применяться в комбинации с глюкокортикоидами, а также в составе комбинированной трехкомпонентной (Сандиммун® Неорал® + глюкокортикоиды + азатиоприн) или четырехкомпонентной (Сандиммун® Неорал® + глюкокортикоиды + азатиоприн + препараты моно- или поликлональных антител) терапии. Четырехкомпонентная схема применяется у больных с высоким риском развития отторжения. В случае применения препарата Сандиммун® Неорал® в составе схем комбинированной терапии его доза может быть уменьшена уже на начальном этапе терапии (3-6 мг/кг/сут в 2 приема).
Трансплантация костного мозга
Начальную дозу следует вводить в день, предшествующий пересадке. В большинстве случаев, препарат Сандиммун® концентрат для приготовления раствора для инфузии является предпочтительным для этой цели. Рекомендуемая доза для внутривенного введения составляет от 3 до 5 мг/кг/день. Применение инфузии следует продолжить с соблюдением данного уровня дозы в ближайшем посттрансплантационном периоде до 2 недель, с последующим переходом на пероральную терапию препаратом Сандиммун® Неорал® в суточной дозе около 12,5 мг/кг, разделенной на два приема. Поддерживающую терапию проводят не менее 3 месяцев (предпочтительно 6 месяцев), после чего дозу в течение 1 года постепенно снижают до полной отмены препарата.
Если Сандиммун® Неорал® назначается для начального этапа терапии, то рекомендованная суточная доза составляет 12,5-15 мг/кг (в 2 приема), начиная со дня, предшествующего пересадке.
При наличии заболеваний желудочно-кишечного тракта, приводящих к снижению всасывания, могут потребоваться более высокие дозы препарата Сандиммун® Неорал® или применение в/в инфузий препарата Сандиммун®.
У некоторых пациентов после отмены препарата Сандиммун® Неорал® может возникнуть болезнь «трансплантат против хозяина», что обычно проходит после возобновления терапии. В таких случаях следует назначать начальную дозу 10-12,5 мг/кг перорально, а затем ежедневную поддерживающую дозу, ранее признанную удовлетворительной. Для лечения этого состояния при его хроническом течении в слабо выраженной форме следует применять препарат Сандиммун® Неорал® в низких дозах.
При применении препарата Сандиммун® Неорал® при любом установленном нетрансплантационном показании следует соблюдать следующие общие правила:
Перед началом лечения устанавливают исходный достоверный уровень параметров функций почек как минимум в двух измерениях. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ), определяемая по формуле MDRD, может использоваться для оценки почечной функции как у взрослых пациентов, так и у детей. Учитывая потенциальное негативное воздействие препарата Сандиммун® Неорал® на функции почек, требуется регулярная оценка почечной функции. Если снижение СКФ составляет более 25% от исходного значения в более, чем одном измерении, дозировка препарата Сандиммун® Неорал® должна быть снижена на 25-50%. Если снижение СКФ составляет более 35% от исходного значения, следует рассмотреть вопрос о большем снижении дозировки препарата Сандиммун® Неорал®. Такие рекомендации следует учитывать даже тогда, когда лабораторные показатели пациента в норме. Если уменьшение дозировки не приводит к улучшению СКФ в течение одного месяца, лечение препаратом Сандиммун® Неорал® следует отменить.
Требуется регулярный мониторинг кровяного давления.
Уровень билирубина и значения параметров, характеризующих печеночную функцию, определяются до начала терапии, с дальнейшим мониторингом в течение терапии. Перед началом лечения и регулярно во время лечения рекомендуется измерять уровень липидов сыворотки крови, калия, магния и мочевой кислоты.
Нерегулярный мониторинг уровня циклоспорина в крови может быть уместным при нетрансплантационных показаниях, например, при совместном применении препарата Сандиммун® Неорал® с веществами, которые могут влиять на фармакокинетику циклоспорина, или в случаях необычного клинического ответа (например, недостаточная эффективность или повышенная непереносимость препарата, такая как нарушение почечной функции).
Стандартным способом приема препарата является пероральный. При использовании концентрата для инфузионного раствора следует тщательно определить дозу для внутривенного введения, соответствующей пероральной дозе. Рекомендуется консультация врача, имеющего опыт лечения циклоспорином.
Общая дневная доза не должна превышать 5 мг/кг, за исключением пациентов с угрожающим зрению эндогенным увеитом и детей с нефротическим синдромом.
Следует прекратить лечение препаратом Сандиммун® Неорал® при отсутствии адекватного терапевтического ответа в положенный отведенный период (конкретная информация приведена ниже) или несовместимости эффективной дозы с установленными правилами безопасности.
Для индукции ремиссии препарат назначают в начальной суточной дозе 5 мг/кг перорально в два приема до исчезновения признаков активного воспаления и улучшения остроты зрения. В случаях, трудно поддающихся лечению, доза может быть увеличена до 7 мг/кг в сутки на непродолжительный период.
Если не удается контролировать ситуацию с помощью одного препарата Сандиммун® Неорал®, для достижения начальной ремиссии или для купирования приступа воспаления можно добавить системные глюкокортикоиды в суточной дозе 0,2-0,6 мг/кг преднизолона (или другого ГКС в эквивалентной дозе).
В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно снижать до достижения наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5 мг/кг в сутки.
Перед использованием иммунодепрессантов следует исключить инфекционные причины увеита.
Для индукции ремиссии рекомендуемая суточная доза составляет 5 мг/кг (в 2 приема) при условии нормальной функции почек, не считая протеинурию. У больных с нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг в сутки.
Если при применении одного препарата Сандиммун® Неорал® не достигается удовлетворительного эффекта, особенно у стероидорезистентных больных, то рекомендуется его комбинация с низкими дозами пероральных глюкокортикоидов.
Если после 3-х месяцев лечения не удалось достичь улучшения, препарат Сандиммун® Неорал® следует отменить.
Дозы должны подобираться индивидуально, с учетом показателей эффективности (протеинурия) и безопасности, но не следует превышать дозу 5 мг/кг в сутки для взрослых.
Для поддерживающей терапии дозу следует постепенно уменьшить до минимальной эффективной.
В течение первых шести недель лечения рекомендованная доза составляет 3 мг/кг/сут в два приема. В случае недостаточного эффекта суточная доза может быть постепенно увеличена, если позволяет переносимость, но не следует превышать 5 мг/кг. Для достижения полной эффективности может потребоваться до 12 недель терапии препаратом Сандиммун® Неорал®.
Для поддерживающей терапии доза должна быть подобрана индивидуально в зависимости от переносимости препарата.
Сандиммун® Неорал® можно назначать в сочетании с низкими дозами глюкокортикоидов и/или нестероидными противовоспалительными препаратами. Сандиммун® Неорал® можно также сочетать с недельным курсом метотрексата в низких дозах у больных с неудовлетворительным ответом на монотерапию метотрексатом. Начальная доза препарата Сандиммун® Неорал® составляет 2,5 мг/кг/сут (в 2 приема), при этом дозу можно повышать до уровня, лимитируемого переносимостью.
По причине вариабельности этого заболевания лечение должно быть подобрано индивидуально. Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг/кг/сут в два приема. При отсутствии улучшения после 1 месяца терапии суточная доза может быть постепенно увеличена, но не должна превышать 5 мг/кг. Лечение должно быть прекращено, если не был достигнут удовлетворительный ответ со стороны проявлений псориаза после 6 недель лечения дозой 5 мг/кг/сут, или если эффективная доза не соответствует установленным параметрам безопасности.
Применение начальной дозы 5 мг/кг/сут оправдано у больных, состояние которых требует скорейшего улучшения. Если удовлетворительный ответ достигнут, то препарат Сандиммун® Неорал® можно отменить, а последующий рецидив лечить повторным назначением препарата Сандиммун® Неорал® в предыдущей эффективной дозе. Некоторым больным может потребоваться длительная поддерживающая терапия.
Для поддерживающей терапии дозы подбираются индивидуально до минимального эффективного уровня и не должны превышать 5 мг/кг в сутки.
Несмотря на то, что курс лечения продолжительностью 8 недель может быть достаточным для очищения кожных покровов, было доказано, что терапия длительностью до 1 года эффективна и хорошо переносится, при условии обязательного мониторирования всех необходимых показателей.
Отдельные группы пациентов
Почечная недостаточность. Наличие почечной недостаточности не имеет значительного клинического влияния на фармакокинетику. Однако из-за нефротоксического потенциала циклоспорина рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции почек. Пациенты с нарушениями функции почек по показаниям, не связанным с трансплантацией, за исключением пациентов с нефротическим синдромом, не должны принимать циклоспорин. У пациентов с нефротическим синдромом с нарушениями функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг в сутки.
Печеночная недостаточность. Циклоспорин метаболизируется в печени. У пациентов с нарушенной функцией печени может наблюдаться увеличение экспозиции циклоспорина приблизительно в 2-3 раза. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени может потребоваться уменьшение дозы для поддержания уровня циклоспорина в крови в пределах рекомендуемого диапазона и рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови до достижения стабильного уровня.
Применение у пациентов пожилого возраста
Опыт применения препарата Сандиммун® Неорал® у людей пожилого возраста ограничен..
При проведении клинических исследований лечения ревматоидного артрита с применением циклоспорина внутрь 17,5% пациентов были в возрасте 65 лет и более. У этих пациентов чаще наблюдалась склонность к повышению показателей систолического давления в ответ на проведение терапии, а также повышение концентрации креатинина в сыворотке на ≥ 50% по сравнению с нормальными показателями после курса терапии длительностью от 3 до 4 месяцев.
Клинические исследования с препаратом Сандиммун® Неорал® среди реципиентов трансплантата и пациентов с псориазом не включали достаточное количество участников в возрасте 65 лет или старше, чтобы сделать выводы относительно того, отличается ли их ответ от ответа участников младшего возраста. В общем, выбор дозы у пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью, учитывая более частое снижение функции печени, почек или сердца, наличие сопутствующего заболевания или сопутствующей терапии. Лечение обычно следует начинать с применения дозы, которая находится на нижней границе диапазона доз.
Поскольку переход с препарата Сандиммун® на Сандиммун® Неорал® может привести к повышению экспозиции препарата, следует придерживаться следующих правил.
У пациентов после трансплантации: лечение препаратом следует начинать с той же суточной дозы, которая была при предыдущем применении препарата Сандиммун®. Начальный контроль базальной концентрации циклоспорина в крови следует провести в течение 4-7 дней после перехода на Сандиммун® Неорал®. Кроме того, параметры клинической безопасности, такие как показатели функции почек и артериальное давление, следует контролировать в течение первых 2 месяцев после перехода. Если базальная концентрация циклоспорина в крови находится за терапевтическим диапазоном и/или наблюдается ухудшение параметров безопасности клинического состояния, дозу необходимо соответственно корректировать. У пациентов с нетрансплантационными показаниями к применению, лечение препаратом Сандиммун® Неорал® необходимо начинать с той же дозы, в которой применялся Сандиммун®. Через 2, 4 и 8 недель после перехода необходимо контролировать функции почек и показатели артериального давления. Если показатели артериальногое давленияе заметно превышают таковые показатели до перехода, или если концентрация креатинина более чем в одном измерении возросла более чем на 25% по сравнению с показателями до начала лечения препаратом Сандиммун®, то дозу следует уменьшитьПри развитии токсического эффекта или при неэффективности препарата также необходимо контролировать базальную концентрацию циклоспорина в крови.
Переход с одной пероральной лекарственной формы циклоспорина на другую необходимо проводить с осторожностью и под контролем врача. При введении новой лекарственной формы необходимо контролировать уровень циклоспорина в крови для обеспечения уровня циклоспорина, достигнутого до перехода.
Побочные действия
Основные побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических испытаний и связанные с применением препарата Сандиммун® Неорал®, включают нарушение функции почек, тремор, гирсутизм, артериальную гипертензию, диарею, анорексию, тошноту и рвоту.
Многие побочные реакции, связанные с применением препарата, зависят от режима дозирования и носят обратимый характер при снижении дозы. Диапазон побочных реакций в целом одинаков при различных показаниях, хотя существуют различия в частоте и тяжести. У больных, перенесших трансплантацию, вследствие необходимости применения высшей начальной дозы и большей продолжительности поддерживающей терапии побочные эффекты встречаются чаще и, обычно, более выражены, чем у больных с другими показаниями к применению.
У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая Сандиммун® Неорал®, или которым назначены схемы лечения, в которые включены циклоспорин, возрастает риск развития вирусных, бактериальных, грибковых и паразитарных инфекций. Возможно развитие генерализованных и локальных инфекций, а также обострение инфекционных заболеваний, которые имели место до начала лечения. Реактивация полиомавирусных инфекций может привести к развитию полиомавирус-ассоциированной нефропатии (PVAN), или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, ассоциированной с JC-вирусом (PML). Сообщалось о серьезных и/или летальных случаях.
У пациентов, получающих иммуносупрессивные препараты, в том числе Сандиммун® Неорал®, или которым назначены схемы лечения, в которые включен циклоспорин, возрастает риск развития лимфом или лимфопролиферативных расстройств и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Частота развития злокачественных новообразований повышается с ростом интенсивности и длительности терапии. Некоторые злокачественные опухоли могут быть летальными.
Нежелательные эффекты приведены согласно частоте их возникновения.
Сандиммун® Неорал® (50 мг)
Инструкция
Торговое название
Международное непатентованное название
Лекарственная форма
Капсулы 25 мг, 50 мг, 100 мг
Состав
Одна капсула содержит
вспомогательные вещества: макроголглицерол гидроксистеарат / полиоксил 40 (масло касторовое гидрогенизированное), масла кукурузного моно-ди-триглицериды, спирт этиловый безводный, пропиленгликоль, DL-α-токоферол,
желатиновая оболочка: желатин, пропиленгликоль, глицерин 85%, остаточные растворители1, титана диоксид (Е 171), железа оксид черный (Е 172),
состав красных чернил: кислота карминовая (Е 120), алюминия хлорид гексагидрат, натрия гидроксид, пропиленгликоль, гипромеллоза/гидроксипропилметилцеллюлоза 2910, изопропанол, вода очищенная.
1 — Этанол, проникающий в оболочку из раствора, и вода, остающаяся в оболочке капсулы после высушивания.
Описание
Мягкие желатиновые капсулы овальной формы серо-голубого цвета с красной надписью «NVR 25 mg», длиной не более 14.0 мм, диаметром не более 8.2 мм (для дозировки 25 мг).
Мягкие желатиновые капсулы продолговатой формы, желто-белого цвета с красной надписью «NVR 50 mg», длиной не более 21.9 мм, диаметром не более 8.5 мм (для дозировки 50 мг).
Мягкие желатиновые капсулы продолговатой формы, серо-голубого цвета с красной надписью «NVR 100 mg», длиной не более 27.7 мм, диаметром не более 9.5 мм (для дозировки 100 мг).
Содержимое капсул – прозрачная жидкость от желтого до бледно-желтого или от коричневато-желтого до бледного коричневато-желтого цвета. Жидкость содержит маслянистые компоненты натурального происхождения, которые имеют тенденцию к затвердеванию при низких температурах. Может наблюдаться желе-подобное образование ниже 20 С, которое исчезает до 30 С. Могут наблюдаться незначительные хлопья или легкий осадок, которые не влияют на качество препарата.
Раствор содержимого капсулы в 25 мл (для дозировки 25 мг) или в 50 мл (для дозировки 50 мг) или в 100 мл (для дозировки 100 мг) воды Р слегка опалесцирует без осадка.
Фармакотерапевтическая группа
Иммуномодуляторы. Иммунодепрессанты. Ингибиторы кальцийнейрина. Циклоспорин.
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Сандиммун® Неорал® – лекарственная форма активного компонента циклоспорина в виде микроэмульсии, что в отличие от препарата Сандиммун® позволяет уменьшить вариабельность фармакокинетических параметров.
У препарата Сандиммун® Неорал®, по сравнению с препаратом Сандиммун®, более выражена прямо пропорциональная зависимость эффектов от дозы, более постоянный профиль абсорбции и менее выражена зависимость от приема пищи и суточных биоритмов. Эти свойства снижают вариабельность фармакокинетики циклоспорина в организме пациента и повышают корреляционную связь между базальной концентрацией препарата и его системным воздействием. Поддерживающая терапия препаратом Сандиммун® Неорал® обеспечивает более постоянное действие циклоспорина в течение дня, а также на протяжении всего лечения.
В крови 33-47% циклоспорина находятся в плазме, 4-9% в лимфоцитах, 5-12% в гранулоцитах и 41-58% в эритроцитах. Связывание с белками плазмы (преимущественно липопротеинами) составляет примерно 90%.
Циклоспорин в значительной степени подвергается биотрансформации, в результате чего образуется примерно 15 метаболитов. Препарат выводится преимущественно с желчью и только 6% введенной перорально дозы выводится с мочой (в неизмененном виде выводится только 0,1%).
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Пациенты пожилого возраста
Данные об абсорбции препарата Сандиммун® Неорал® у пациентов пожилого возраста отсутствуют. Распределение циклоспорина у таких пациентов не отличается от распределения у пациентов среднего возраста.
Почечная недостаточность не влияет значительно на фармакокинетику, поскольку выведение циклоспорина в основном происходит с желчью.
Печеночная недостаточность замедляет выведение циклоспорина. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени необходимо проводить тщательный мониторинг уровня креатинина в сыворотке и уровня циклоспорина в крови с соответствующей коррекцией дозы.
Пероральный прием препарата пациентами с нефротическим синдромом не влияет на фармакокинетику. Коррекция дозы в таких случаях не требуется.
Фармакодинамика
Циклоспорин (циклоспорин А) представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Циклоспорин является сильнодействующим иммуносупрессивным препаратом, который увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкого кишечника, легких. Циклоспорин подавляет развитие клеточных реакций в отношении аллотрансплантата, реакции гиперчувствительности замедленного типа, аллергический энцефаломиелит, артрит, обусловленный адъювантом Фройнда, реакции “трансплантат против хозяина” (РТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. На клеточном уровне он подавляет образование и высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин 2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин блокирует лимфоциты в состоянии покоя в фазе G0 или G1 клеточного цикла и подавляет антиген-зависимое высвобождение лимфокинов активированными Т-лимфоцитами. Циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо.
Показания к применению
Трансплантация
Трансплантация солидных органов
предупреждение отторжения аллотрансплантатов почки, печени, сердца, легкого, поджелудочной железы, а также комбинированного сердечно-легочного трансплантата
лечение отторжения трансплантата у больных, ранее получавших другие иммуносупрессивные препараты
Трансплантация костного мозга
предупреждение отторжения трансплантата после пересадки костного мозга
предупреждение и лечение болезни “трансплантат против хозяина”
Нетрансплантационные показания
активный, угрожающий зрению, средний или задний увеит неинфекционной этиологии в случаях, когда традиционное лечение не оказало эффекта или в случаях развития тяжелых побочных эффектов
увеит Бехчета с повторными приступами воспаления с вовлечением сетчатки
стероидозависимый и стероидорезистентный нефротический синдром у взрослых, обусловленный патологией клубочков, такой как нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит
для индукции и поддержания ремиссии при нефротическом синдроме.
для поддержания ремиссии, вызванной стероидами, что позволит их отменить
тяжелые формы активного ревматоидного артрита
тяжелые формы псориаза, когда традиционная терапия неэффективна или невозможна
тяжелые формы атопического дерматита, когда требуется системная терапия
Способ применения и дозы
Суточную дозу препарата Сандиммун® Неорал® всегда делят на 2 приема.
Капсулы Сандиммун® Неорал® следует оставлять в контурной ячейковой упаковке до тех пор, пока они не понадобятся. После вскрытия контурной ячейковой упаковки ощущается характерный запах. Это нормальное явление. Капсулы следует проглатывать целиком.
Приведенные ниже диапазоны доз для перорального введения следует рассматривать лишь как рекомендации. Следует проводить общий контроль концентрации циклоспорина в крови, для чего может быть применен радиоиммунологический метод с использованием моноклональных антител. По полученным результатам определяют величину дозы, необходимую для достижения нужного уровня концентрации циклоспорина у различных пациентов.
Из-за значительных индивидуальных различий в абсорбции и выведении, а также из-за возможных фармакокинетических взаимодействий препарата дозы должны подбираться индивидуально в зависимости от клинического ответа и переносимости.
У пациентов с трансплантатом необходимо проводить регулярный мониторинг уровня циклоспорина в крови во избежание побочных эффектов, вызванных высоким уровнем циклоспорина, и для предотвращения отторжения органа в связи с низким уровнем циклоспорина. У пациентов, получавших лечение по нетрансплантационным показаниям, мониторинг уровня циклоспорина в крови не имеет большого значения, за исключением случаев неожиданных неудач лечения или возникновения рецидива, когда следует проверить, не является ли уровень слишком низким, что могло быть вызвано несоблюдением режима приема или нарушением абсорбции в желудочно-кишечном тракте или фармакокинетическими взаимодействиями.
Трансплантация солидных органов
Сандиммун® Неорал® назначается за 12 часов до операции в суточной дозе 10-15 мг/кг (в два приема). После операции в течение 1-2 недель препарат назначают ежедневно в той же дозе. Затем дозу постепенно снижают, под контролем концентрации циклоспорина в крови, до поддерживающей суточной дозы 2-6 мг/кг (в 2 приема).
Сандиммун® Неорал® может применяться в комбинации с глюкокортикоидами, а также в составе комбинированной трехкомпонентной (Сандиммун® Неорал® + глюкокортикоиды + азатиоприн) или четырехкомпонентной (Сандиммун® Неорал® + глюкокортикоиды + азатиоприн + препараты моно- или поликлональных антител) терапии. Четырехкомпонентная схема применяется у больных с высоким риском развития отторжения. В случае применения препарата Сандиммун® Неорал® в составе схем комбинированной терапии его доза может быть уменьшена уже на начальном этапе терапии (3-6 мг/кг/сут в 2 приема).
Трансплантация костного мозга
Начальную дозу следует вводить в день, предшествующий пересадке. В большинстве случаев, препарат Сандиммун® концентрат для приготовления раствора для инфузии является предпочтительным для этой цели. Рекомендуемая доза для внутривенного введения составляет от 3 до 5 мг/кг/день. Применение инфузии следует продолжить с соблюдением данного уровня дозы в ближайшем посттрансплантационном периоде до 2 недель, с последующим переходом на пероральную терапию препаратом Сандиммун® Неорал® в суточной дозе около 12,5 мг/кг, разделенной на два приема. Поддерживающую терапию проводят не менее 3 месяцев (предпочтительно 6 месяцев), после чего дозу в течение 1 года постепенно снижают до полной отмены препарата.
Если Сандиммун® Неорал® назначается для начального этапа терапии, то рекомендованная суточная доза составляет 12,5-15 мг/кг (в 2 приема), начиная со дня, предшествующего пересадке.
При наличии заболеваний желудочно-кишечного тракта, приводящих к снижению всасывания, могут потребоваться более высокие дозы препарата Сандиммун® Неорал® или применение в/в инфузий препарата Сандиммун®.
У некоторых пациентов после отмены препарата Сандиммун® Неорал® может возникнуть болезнь «трансплантат против хозяина», что обычно проходит после возобновления терапии. В таких случаях следует назначать начальную дозу 10-12,5 мг/кг перорально, а затем ежедневную поддерживающую дозу, ранее признанную удовлетворительной. Для лечения этого состояния при его хроническом течении в слабо выраженной форме следует применять препарат Сандиммун® Неорал® в низких дозах.
При применении препарата Сандиммун® Неорал® при любом установленном нетрансплантационном показании следует соблюдать следующие общие правила:
Перед началом лечения устанавливают исходный достоверный уровень параметров функций почек как минимум в двух измерениях. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ), определяемая по формуле MDRD, может использоваться для оценки почечной функции как у взрослых пациентов, так и у детей. Учитывая потенциальное негативное воздействие препарата Сандиммун® Неорал® на функции почек, требуется регулярная оценка почечной функции. Если снижение СКФ составляет более 25% от исходного значения в более, чем одном измерении, дозировка препарата Сандиммун® Неорал® должна быть снижена на 25-50%. Если снижение СКФ составляет более 35% от исходного значения, следует рассмотреть вопрос о большем снижении дозировки препарата Сандиммун® Неорал®. Такие рекомендации следует учитывать даже тогда, когда лабораторные показатели пациента в норме. Если уменьшение дозировки не приводит к улучшению СКФ в течение одного месяца, лечение препаратом Сандиммун® Неорал® следует отменить.
Требуется регулярный мониторинг кровяного давления.
Уровень билирубина и значения параметров, характеризующих печеночную функцию, определяются до начала терапии, с дальнейшим мониторингом в течение терапии. Перед началом лечения и регулярно во время лечения рекомендуется измерять уровень липидов сыворотки крови, калия, магния и мочевой кислоты.
Нерегулярный мониторинг уровня циклоспорина в крови может быть уместным при нетрансплантационных показаниях, например, при совместном применении препарата Сандиммун® Неорал® с веществами, которые могут влиять на фармакокинетику циклоспорина, или в случаях необычного клинического ответа (например, недостаточная эффективность или повышенная непереносимость препарата, такая как нарушение почечной функции).
Стандартным способом приема препарата является пероральный. При использовании концентрата для инфузионного раствора следует тщательно определить дозу для внутривенного введения, соответствующей пероральной дозе. Рекомендуется консультация врача, имеющего опыт лечения циклоспорином.
Общая дневная доза не должна превышать 5 мг/кг, за исключением пациентов с угрожающим зрению эндогенным увеитом и детей с нефротическим синдромом.
Следует прекратить лечение препаратом Сандиммун® Неорал® при отсутствии адекватного терапевтического ответа в положенный отведенный период (конкретная информация приведена ниже) или несовместимости эффективной дозы с установленными правилами безопасности.
Для индукции ремиссии препарат назначают в начальной суточной дозе 5 мг/кг перорально в два приема до исчезновения признаков активного воспаления и улучшения остроты зрения. В случаях, трудно поддающихся лечению, доза может быть увеличена до 7 мг/кг в сутки на непродолжительный период.
Если не удается контролировать ситуацию с помощью одного препарата Сандиммун® Неорал®, для достижения начальной ремиссии или для купирования приступа воспаления можно добавить системные глюкокортикоиды в суточной дозе 0,2-0,6 мг/кг преднизолона (или другого ГКС в эквивалентной дозе).
В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно снижать до достижения наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5 мг/кг в сутки.
Перед использованием иммунодепрессантов следует исключить инфекционные причины увеита.
Для индукции ремиссии рекомендуемая суточная доза составляет 5 мг/кг (в 2 приема) при условии нормальной функции почек, не считая протеинурию. У больных с нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг в сутки.
Если при применении одного препарата Сандиммун® Неорал® не достигается удовлетворительного эффекта, особенно у стероидорезистентных больных, то рекомендуется его комбинация с низкими дозами пероральных глюкокортикоидов.
Если после 3-х месяцев лечения не удалось достичь улучшения, препарат Сандиммун® Неорал® следует отменить.
Дозы должны подобираться индивидуально, с учетом показателей эффективности (протеинурия) и безопасности, но не следует превышать дозу 5 мг/кг в сутки для взрослых.
Для поддерживающей терапии дозу следует постепенно уменьшить до минимальной эффективной.
В течение первых шести недель лечения рекомендованная доза составляет 3 мг/кг/сут в два приема. В случае недостаточного эффекта суточная доза может быть постепенно увеличена, если позволяет переносимость, но не следует превышать 5 мг/кг. Для достижения полной эффективности может потребоваться до 12 недель терапии препаратом Сандиммун® Неорал®.
Для поддерживающей терапии доза должна быть подобрана индивидуально в зависимости от переносимости препарата.
Сандиммун® Неорал® можно назначать в сочетании с низкими дозами глюкокортикоидов и/или нестероидными противовоспалительными препаратами. Сандиммун® Неорал® можно также сочетать с недельным курсом метотрексата в низких дозах у больных с неудовлетворительным ответом на монотерапию метотрексатом. Начальная доза препарата Сандиммун® Неорал® составляет 2,5 мг/кг/сут (в 2 приема), при этом дозу можно повышать до уровня, лимитируемого переносимостью.
По причине вариабельности этого заболевания лечение должно быть подобрано индивидуально. Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг/кг/сут в два приема. При отсутствии улучшения после 1 месяца терапии суточная доза может быть постепенно увеличена, но не должна превышать 5 мг/кг. Лечение должно быть прекращено, если не был достигнут удовлетворительный ответ со стороны проявлений псориаза после 6 недель лечения дозой 5 мг/кг/сут, или если эффективная доза не соответствует установленным параметрам безопасности.
Применение начальной дозы 5 мг/кг/сут оправдано у больных, состояние которых требует скорейшего улучшения. Если удовлетворительный ответ достигнут, то препарат Сандиммун® Неорал® можно отменить, а последующий рецидив лечить повторным назначением препарата Сандиммун® Неорал® в предыдущей эффективной дозе. Некоторым больным может потребоваться длительная поддерживающая терапия.
Для поддерживающей терапии дозы подбираются индивидуально до минимального эффективного уровня и не должны превышать 5 мг/кг в сутки.
Несмотря на то, что курс лечения продолжительностью 8 недель может быть достаточным для очищения кожных покровов, было доказано, что терапия длительностью до 1 года эффективна и хорошо переносится, при условии обязательного мониторирования всех необходимых показателей.
Отдельные группы пациентов
Почечная недостаточность. Наличие почечной недостаточности не имеет значительного клинического влияния на фармакокинетику. Однако из-за нефротоксического потенциала циклоспорина рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции почек. Пациенты с нарушениями функции почек по показаниям, не связанным с трансплантацией, за исключением пациентов с нефротическим синдромом, не должны принимать циклоспорин. У пациентов с нефротическим синдромом с нарушениями функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг в сутки.
Печеночная недостаточность. Циклоспорин метаболизируется в печени. У пациентов с нарушенной функцией печени может наблюдаться увеличение экспозиции циклоспорина приблизительно в 2-3 раза. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени может потребоваться уменьшение дозы для поддержания уровня циклоспорина в крови в пределах рекомендуемого диапазона и рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови до достижения стабильного уровня.
Применение у пациентов пожилого возраста
Опыт применения препарата Сандиммун® Неорал® у людей пожилого возраста ограничен..
При проведении клинических исследований лечения ревматоидного артрита с применением циклоспорина внутрь 17,5% пациентов были в возрасте 65 лет и более. У этих пациентов чаще наблюдалась склонность к повышению показателей систолического давления в ответ на проведение терапии, а также повышение концентрации креатинина в сыворотке на ≥ 50% по сравнению с нормальными показателями после курса терапии длительностью от 3 до 4 месяцев.
Клинические исследования с препаратом Сандиммун® Неорал® среди реципиентов трансплантата и пациентов с псориазом не включали достаточное количество участников в возрасте 65 лет или старше, чтобы сделать выводы относительно того, отличается ли их ответ от ответа участников младшего возраста. В общем, выбор дозы у пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью, учитывая более частое снижение функции печени, почек или сердца, наличие сопутствующего заболевания или сопутствующей терапии. Лечение обычно следует начинать с применения дозы, которая находится на нижней границе диапазона доз.
Поскольку переход с препарата Сандиммун® на Сандиммун® Неорал® может привести к повышению экспозиции препарата, следует придерживаться следующих правил.
У пациентов после трансплантации: лечение препаратом следует начинать с той же суточной дозы, которая была при предыдущем применении препарата Сандиммун®. Начальный контроль базальной концентрации циклоспорина в крови следует провести в течение 4-7 дней после перехода на Сандиммун® Неорал®. Кроме того, параметры клинической безопасности, такие как показатели функции почек и артериальное давление, следует контролировать в течение первых 2 месяцев после перехода. Если базальная концентрация циклоспорина в крови находится за терапевтическим диапазоном и/или наблюдается ухудшение параметров безопасности клинического состояния, дозу необходимо соответственно корректировать. У пациентов с нетрансплантационными показаниями к применению, лечение препаратом Сандиммун® Неорал® необходимо начинать с той же дозы, в которой применялся Сандиммун®. Через 2, 4 и 8 недель после перехода необходимо контролировать функции почек и показатели артериального давления. Если показатели артериальногое давленияе заметно превышают таковые показатели до перехода, или если концентрация креатинина более чем в одном измерении возросла более чем на 25% по сравнению с показателями до начала лечения препаратом Сандиммун®, то дозу следует уменьшитьПри развитии токсического эффекта или при неэффективности препарата также необходимо контролировать базальную концентрацию циклоспорина в крови.
Переход с одной пероральной лекарственной формы циклоспорина на другую необходимо проводить с осторожностью и под контролем врача. При введении новой лекарственной формы необходимо контролировать уровень циклоспорина в крови для обеспечения уровня циклоспорина, достигнутого до перехода.
Побочные действия
Основные побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических испытаний и связанные с применением препарата Сандиммун® Неорал®, включают нарушение функции почек, тремор, гирсутизм, артериальную гипертензию, диарею, анорексию, тошноту и рвоту.
Многие побочные реакции, связанные с применением препарата, зависят от режима дозирования и носят обратимый характер при снижении дозы. Диапазон побочных реакций в целом одинаков при различных показаниях, хотя существуют различия в частоте и тяжести. У больных, перенесших трансплантацию, вследствие необходимости применения высшей начальной дозы и большей продолжительности поддерживающей терапии побочные эффекты встречаются чаще и, обычно, более выражены, чем у больных с другими показаниями к применению.
У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая Сандиммун® Неорал®, или которым назначены схемы лечения, в которые включены циклоспорин, возрастает риск развития вирусных, бактериальных, грибковых и паразитарных инфекций. Возможно развитие генерализованных и локальных инфекций, а также обострение инфекционных заболеваний, которые имели место до начала лечения. Реактивация полиомавирусных инфекций может привести к развитию полиомавирус-ассоциированной нефропатии (PVAN), или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, ассоциированной с JC-вирусом (PML). Сообщалось о серьезных и/или летальных случаях.
У пациентов, получающих иммуносупрессивные препараты, в том числе Сандиммун® Неорал®, или которым назначены схемы лечения, в которые включен циклоспорин, возрастает риск развития лимфом или лимфопролиферативных расстройств и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Частота развития злокачественных новообразований повышается с ростом интенсивности и длительности терапии. Некоторые злокачественные опухоли могут быть летальными.
Нежелательные эффекты приведены согласно частоте их возникновения.