синдром ли фраумени что это

Синдром Ли-Фраумени

Синдром Ли-Фраумени (СЛФ) — клинически и генетически редкое наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-доминантному типу (то есть для его развития достаточно наличия мутантного гена у одного из родителей). Патология проявляется формированием в раннем возрасте злокачественных опухолей различной локализации. При этом у пациентов с СЛФ часто возникают рецидивы онкопатологий даже после проведенного лечения.

Клиническая картина синдрома Ли-Фраумени

Заболевание не имеет характерной симптоматики, так как место образования и вид опухоли могут быть различными. Проявления синдрома соответствуют клинической картине злокачественных новообразований определенной локализации. Отличительной особенностью синдрома Ли-Фраумени является раннее развитие рака — в среднем до 29 лет (у женщин), до 40 — у мужчин.

Больные синдромом Ли-Фраумени являются носителями дефектного гена ТР53. У здорового человека он является опухолевым супрессором. Этот ген кодирует белок, участвующий во всех процессах клеточного цикла и ингибирующий процессы деления клеток с мутациями. При синдроме Ли-Фраумени снижается генетическая функция подавления синтеза патогенных клеток, вследствие чего опухолевый рост прогрессирует.

Различают 2 вида мутаций ТР53:

Диагностика синдрома Ли-Фраумени

Диагностика СЛФ начинается со сбора клинического анамнеза. Если онкопатологии диагностированы у родственников I–II степени родства до 45 лет, это является веским основанием для дальнейшего проведения комплексного обследования с применением инструментальных, эндоскопических и лабораторных диагностических мероприятий, оценкой неврологического статуса.

Но самым современным, информативным методом определения дефектного гена является ДНК-диагностика — только молекулярные исследования позволяют с высокой точностью выявить мутации ТР53.

На сегодня не существует эффективного лечения синдрома Ли-Фраумени. После диагностики онкопатологий, оценки степени, локализации и вида поражения применяются курсы химиотерапии, лучевой терапии, хирургическое лечение.

Самой действенной профилактикой синдрома Ли-Фраумени является пренатальная ДНК-диагностика. При обнаружении мутаций должна быть разработана стратегия клинического наблюдения для выявления опухолевого процесса на ранней стадии. Кроме того, учитывая рецидивирующий характер онкопатологий при СЛФ, пациенты должны проходить регулярные осмотры у онколога на протяжении 30 лет с момента обнаружения первичной опухоли.

Источник

Синдром Ли-Фраумени

Синдром Ли-Фраумени (LFS) — это редкий, доминантно-наследуемый синдром предрасположенности к раку, который был впервые описан в 1969 году. В большинстве семей он вызван гаметными мутациями в гене TP53 и характеризуется ранней манифестацией множественных специфических видов рака и очень высокой продолжительностью риска развития рака. Несмотря на значительный прогресс в понимании молекулярной биологии гена TP53, оптимальное клиническое лечение этого синдрома еще не подобрано.

Классические критерии LFS

■ Пробанд c саркомой, диагностируемой до 45 лет, и ближайший родственник с раком, диагностированным в возрасте 45 лет, и родственник первой или второй степени родства с любым раком с началом в возрасте 45 лет или саркомой в любом возрасте.

Критерий синдрома LFL (Birch)

■ Пробанд с любым детским раком, саркомой, опухолью головного мозга или АКК с манифестацией в возрасте до 45 лет, и родственник первой или второй степени родства с основным видом рака LFS (саркома, рак молочной железы, опухоль головного мозга, АКК или лейкемия) с манифестацией в любом возрасте, и родственник первой или второй степени родства с любым раком с началом до 60 лет.

Критерий синдрома LFL (Eeles)

■ Два человека первой или второй степени родства с основной злокачественной опухолью LFS (саркома, предменопаузальный рак молочной железы, опухоль головного мозга, АКК, лейкемия или бронхоальвеолярный рак легких) в любом возрасте.

Критерий Chompret для генетического анализа гена ТР53

■ Пробанд с однократной опухолью LFS (саркома, предменопаузальный рак молочной железы, опухоль головного мозга, АКК, лейкемия или рак легкого [бронхоальвеолярный]) в возрасте 46 лет, и по крайней мере один родственник первой или второй степени родства с основной опухолью LFS (кроме рака молочной железы, если у пробанда есть рак молочной железы) с манифестацией в возрасте 56 лет или с множественными опухолями

■ ИЛИ пробанд с множественными опухолями (за исключением множественного рака молочной железы), две из которых являются основными опухолями LFS, причем впервые диагностирована в возрасте 46 лет

■ ИЛИ пробанд, диагностированный с карциномой АКК или сосудистого сплетения, независимо от семейной истории.

Клинический случай.

Пациент Б., 19 лет (1991 г. р.), впервые был госпитализирован в ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН в ноябре 2006 г. в 15-летнем возрасте с диагнозом остеосаркома нижней трети левой бедренной кости. Диагноз верифицирован путем открытой биопсии. Проведено комбинированное лечение, которое на первом этапе включало 4 курса неоадъювантной полихимиотерапии по схеме: доксорубицин + цисплатин (с 30.11.06 по 17.02.07), на втором — хирургическое пособие в объеме резекции дистального отдела левой бедренной кости с замещением дефекта эндопротезом коленного сустава (13.03.07). При гистологическом исследовании удаленной опухоли отмечены признаки лечебного патоморфоза III степени, в краях резекции элементов опухоли не найдено.

В адъювантном режиме с 27.03.07 больной получил с чередованием 3 курса полихимиотерапии по схеме: доксорубицин + циклофосфан + цисплатин и 3 курса по схеме: ифосфамид с эквивалентным количеством уромитексана + этопозид. При очередном контрольном обследовании в апреле 2009 г. выявлено объемное образование в правом надпочечнике, первично расцененное как метастаз остеосаркомы. В связи с этим больному было проведено 3 курса полихимиотерапии по схеме: ифосфамид + этопозид + карбоплатин (с 06.09 по 08.09), на фоне которой появились признаки хронической почечной недостаточности. На следующем этапе выполнена лапароскопическая адреналэктомия справа. По результатам планового гистологического исследования диагностирован адренокортикальный рак. В марте 2010 г. у пациента появились жалобы на головную боль, тошноту, рвоту и шаткость при ходьбе. При МРТ головного мозга с контрастированием визуализировано объемное образование округлой формы с нечеткими контурами, размерами 3,0 × 2,9 см, кистозно-солидной структуры в области червя мозжечка с вентральным распространением в IV желудочек, на фоне окклюзионной гидроцефалии, вновь предварительно расцененный как метастаз остеосаркомы. 31.03.10 больному выполнено хирургическое вмешательство в объеме удаления опухоли червя мозжечка с наружным вентрикулярным дренированием переднего рога бокового желудочка. При плановом морфологическом исследовании операционного материала констатировано разрастание медуллобластомы GIV преимущественно «классического» варианта строения. На следующем этапе (05.05.10—10.06.10) проведена лучевая терапия на головной и спинной мозг (СОД 34 Гр + локально на область задней черепной ямки разовая очаговая доза 2 Гр, СОД 54 Гр). Химиотерапия больному не проводилась ввиду наличия почечной недостаточности. При контрольном комплексном обследовании в октябре 2010 г. данных, подтверждающих прогрессирование заболевания, не получено. Ухудшение состояния пациента произошло в январе 2011 г., когда появились грубый нижний парапарез и нарушение функции тазовых органов. При МРТ головного и спинного мозга с контрастированием обнаружено метастатическое поражение продолговатого мозга, спинного мозга, мозговых оболочек. Пациент умер 27.02.11 от прогрессирования основного заболевания.

Семейный анамнез пациента, за исключением деда по отцовской линии, умершего от рака желудка в возрасте 70 лет, не отягощен. С учетом «классического» варианта развития ПМЗН, характерных для СЛФ, пациенту было проведено молекулярно-генетическое обследование в объеме определения первичной структуры кодирующей части гена ТР53 (3–11-й экзон) для исключения/подтверждения наследственной этиологии заболевания с использованием методов полимеразной цепной реакции, конформационно-чувствительного электрофореза и секвенирования.

Источник

Синдром Ли-Фраумени (СЛФ)

Что такое синдром Ли-Фраумени?

Синдром Ли-Фраумени (СЛФ) — это редкое заболевание, которое повышает вероятность развития одного или нескольких видов рака у больного в течение жизни. Этот синдром обычно наследуется от члена семьи.

Наиболее распространенные опухоли, связанные с СЛФ:

Реже у людей с синдромом Ли-Фраумени развиваются другие виды рака:

СЛФ был открыт в 1969 году врачами Фредериком Ли и Джозефом Фраумени-младшим во время изучения детских и семейных раковых заболеваний в Национальном институте онкологии.

Каков риск развития рака у людей с синдромом Ли-Фраумени?

Из-за широкого спектра онкозаболеваний, которые могут поражать детей с синдромом Ли-Фраумени, трудно предсказать, какая именно опухоль возникнет. Также трудно понять, когда это произойдет.

Что вызывает синдром Ли-Фраумени?

Синдром Ли-Фраумени чаще всего обусловлен изменениями в гене, известном как TP53. Около 70% семей с СЛФ имеют мутацию в гене TP53. Мутация лишает ген способности функционировать правильно. Одна из основных задач гена TP53 — предотвращать образование рака.

Рак возникает не у всех людей с мутацией гена TP53. Однако риски значительно выше, чем у населения в целом.

Обычно клетки несут 2 рабочие копии TP53. Одна наследуется от матери, другая — от отца. Клетки людей с синдромом Ли-Фраумени несут 1 рабочую копию TP53 и одну копию, которая изменилась или мутировала.

Когда оставшаяся рабочая копия TP53 в клетке повреждается, может возникнуть рак.

Большинство детей с СЛФ наследуют синдром от родителя, у которого он также есть. Но некоторые дети с СЛФ могут иметь новую (de novo) мутацию TP53, которая не унаследована от родителя. В этих случаях мутация TP53 возникла либо в яйцеклетке, либо в сперматозоиде, из которых сформировался ребенок, или в одной из клеток ребенка во время беременности. У таких детей СЛФ в семье встречается впервые.

Как диагностируется синдром Ли-Фраумени?

Синдром Ли-Фраумени можно заподозрить после изучения истории болезни человека или его семьи. Чтобы узнать историю болезни, врач или генетический консультант задаст вопросы о состоянии здоровья человека и других членов семьи.

Генетический консультант или врач запишет, у каких членов семьи был рак, какой именно и в каком возрасте. На основе этой информации консультант или врач составит генеалогическое дерево и изучит его, чтобы выяснить:

Если есть подозрения на СЛФ, у пациентов могут взять образец крови для отправки на анализ. Анализ всегда добровольный. При анализе из клеток выделяют ДНК. Затем проверяют ген TP53 на наличие возможных ошибок (мутаций). Если обнаружена мутация TP53, генетический консультант будет работать с семьей, чтобы выяснить, следует ли сдать анализ другим членам семьи.

Первоначальный диагноз

Быть рядом с близкими

Знание — сила

Полноценная жизнь с СЛФ

Об анализе на СЛФ

Участие других детей в семье в лечении

Как объяснить диагноз другими детям

Диагностика СЛФ

Смех — лучшее лекарство

СЛФ: знание — сила

Успевать в учебе

Каковы общие критерии для диагностики СЛФ?

Классический СЛФ диагностируется, когда соблюдены все перечисленные критерии:

Другой набор критериев, который был предложен для выявления семей носителей мутации (помимо классических), называется критериями Шомпре для клинической диагностики синдрома Ли-Фраумени. Диагностика СЛФ и анализ на мутацию гена TP53 рекомендуются любому человеку с личной историей болезни и семейным анамнезом, которые соответствуют одному из трех критериев, указанных ниже:

Можно ли вылечить синдром Ли-Фраумени?

В настоящее время исправить СЛФ-ассоциированную мутацию TP53 невозможно. Рак, возникающий из-за этого синдрома, обычно излечим. Часто рекомендуется по возможности избегать облучения.

Могут ли люди с синдромом Ли-Фраумени каким-то образом предотвратить возникновение рака?

Людям с СЛФ рекомендуется вести здоровый образ жизни и регулярно проходить медицинские осмотры и обследования.

Люди с синдромом Ли-Фраумени также должны внимательно следить за характерными для рака признаками и симптомами и незамедлительно сообщать о них своему врачу. Такими признаками бывают:

Родители детей с синдромом Ли-Фраумени должны следить за признаками и симптомами заболевания и обращаться за медицинской помощью, если заметят что-то необычное.

Людям, подозревающим у себя СЛФ, рекомендуется обсудить это со своим терапевтом. Поскольку СЛФ встречается редко, некоторые терапевты могут о нем не знать.

Должны ли люди с СЛФ проходить онкологический скрининг?

Рекомендуется внимательно отслеживать у детей и взрослых с синдромом Ли-Фраумени возможные признаки и симптомы рака. Важно обнаружить рак на самой ранней стадии, когда он лучше всего поддается лечению. Рекомендуется обсудить скрининговые анализы с врачом, знакомым с синдромом Ли-Фраумени.

Рекомендуемые процедуры онкологического скрининга:

Насколько распространен синдром Ли-Фраумени?

Частоту возникновения СЛФ оценить сложно.

В США, согласно единому реестру пациентов с синдромом Ли-Фраумени, эта патология имеется у 400 человек из 64 семей (см. веб-сайт Домашний справочник по генетике (Genetics Home Reference) Национальной медицинской библиотеки США).

По данным Ассоциации по борьбе с синдромом Ли-Фраумени, в мире насчитывается более 1000 семей, включающих в себя нескольких поколений людей с СЛФ.

Если у меня синдром Ли-Фраумени, будет ли он у моего ребенка?

Вероятность передать синдром Ли-Фраумени своим детям составляет 1:2 или 50%.

Стоит ли мне или моему ребенку проходить обследование?

Это личное добровольное решение. Прежде чем принять решение о прохождении генетического обследования TP53, настоятельно рекомендуется получить профессиональную генетическую консультацию.

Обследование ребенка в семье с СЛФ — непростая ситуация, поскольку решение должно приниматься родителями ребенка с участием лечащих врачей. Психологическое консультирование может помочь справиться с эмоциональными переживаниями, которые могут возникнуть у людей, узнавших, что они являются носителями.

Если стоимость обследования слишком высока для семьи, многие компании, занимающиеся генетическим обследованием, могут предоставить финансовую поддержку. Генетические консультанты могут помочь пациентам найти информацию об этих услугах.

Как оплатить лечение, связанное с синдромом Ли-Фраумени?

Поскольку СЛФ встречается крайне редко, многие люди в сфере здравоохранения, включая некоторых врачей, не знакомы с рекомендациями по медицинской помощи таким пациентам. Это может означать, что некоторые связанные с СЛФ расходы не покрываются страховыми компаниями.

Вопросы лечащему врачу

Возможно, вы захотите узнать у лечащего врача:

Другие материалы

Научные публикации и исследования в поддержку рекомендуемых обследований

Источник

Синдром Ли-Фраумени

Синдром Ли-Фраумени (СЛФ) — клинически и генетически редкое наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-доминантному типу (то есть для его развития достаточно наличия мутантного гена у одного из родителей). Патология проявляется формированием в раннем возрасте злокачественных опухолей различной локализации. При этом у пациентов с СЛФ часто возникают рецидивы онкопатологий даже после проведенного лечения.

Клиническая картина синдрома Ли-Фраумени

Заболевание не имеет характерной симптоматики, так как место образования и вид опухоли могут быть различными. Проявления синдрома соответствуют клинической картине злокачественных новообразований определенной локализации. Отличительной особенностью синдрома Ли-Фраумени является раннее развитие рака — в среднем до 29 лет (у женщин), до 40 — у мужчин.

Больные синдромом Ли-Фраумени являются носителями дефектного гена ТР53. У здорового человека он является опухолевым супрессором. Этот ген кодирует белок, участвующий во всех процессах клеточного цикла и ингибирующий процессы деления клеток с мутациями. При синдроме Ли-Фраумени снижается генетическая функция подавления синтеза патогенных клеток, вследствие чего опухолевый рост прогрессирует.

Различают 2 вида мутаций ТР53:

Диагностика синдрома Ли-Фраумени

Диагностика СЛФ начинается со сбора клинического анамнеза. Если онкопатологии диагностированы у родственников I–II степени родства до 45 лет, это является веским основанием для дальнейшего проведения комплексного обследования с применением инструментальных, эндоскопических и лабораторных диагностических мероприятий, оценкой неврологического статуса.

Но самым современным, информативным методом определения дефектного гена является ДНК-диагностика — только молекулярные исследования позволяют с высокой точностью выявить мутации ТР53.

На сегодня не существует эффективного лечения синдрома Ли-Фраумени. После диагностики онкопатологий, оценки степени, локализации и вида поражения применяются курсы химиотерапии, лучевой терапии, хирургическое лечение.

Самой действенной профилактикой синдрома Ли-Фраумени является пренатальная ДНК-диагностика. При обнаружении мутаций должна быть разработана стратегия клинического наблюдения для выявления опухолевого процесса на ранней стадии. Кроме того, учитывая рецидивирующий характер онкопатологий при СЛФ, пациенты должны проходить регулярные осмотры у онколога на протяжении 30 лет с момента обнаружения первичной опухоли.

Источник

Синдром Ли-Фраумени

Синдром Ли-Фраумени (LFS) — это редкий, доминантно-наследуемый синдром предрасположенности к раку, который был впервые описан в 1969 году. В большинстве семей он вызван гаметными мутациями в гене TP53 и характеризуется ранней манифестацией множественных специфических видов рака и очень высокой продолжительностью риска развития рака. Несмотря на значительный прогресс в понимании молекулярной биологии гена TP53, оптимальное клиническое лечение этого синдрома еще не подобрано.

Открытие. LFS был впервые описан в 1969 году докторами Фредериком Ли и Джозефом Фраумени-младшим в докладе о семьях с разнообразными ранне-манифестирующими заболеваниями раком, включая детские саркомы и рак молочной железы у молодых людей. LFS имеет аутосомно-доминантный тип наследования с тенденцией к множественным первичным видам рака. Хотя саркомы костей и мягких тканей, рак молочной железы, адренокортикальная карцинома, опухоли головного мозга и лейкемия остаются признаками LFS, последующие исследования показали, что спектр развивающихся форм рака более генетически разнообразен и включает рак легких, прямой кишки, желудка, простаты, яичника, поджелудочной железы, а также лимфомы, меланомы и карциномы сосудистого сплетения. Кроме того, Ли-Фраумени-подобный синдром (LFL — Li-Fraumeni Like) аналогичен LFS, но определяется менее строгими классификационными критериями, следовательно семьи с синдромом LFL имеют более низкую распространенность мутаций TP53; мутация гена TP53 может быть идентифицирована в 70% семейств LFS, в тоже время только в 20–40% семьях с синдромом LFL идентифицируется данная мутация.

Ген ТР53. Ген TP53 был найден в локусе 17p13.1 17-ой хромосомы в 1986 году и впоследствии определен в качестве основной причины LFS. Наиболее вредные гаметные мутации происходят в доменах связывания ДНК, и соматические мутации гена TP53 часто идентифицируются в различных типах рака. Белок р53 играет важную роль в различных клеточных процессах, включая остановку роста, апоптоз или усиленную репарацию ДНК в ответ на повреждение и множественные формы клеточного стресса, а также в регулировании имплантации эмбриона и репродуктивной способности. Кроме того, связь между белком р53, митохондриальным дыханием и регуляцией клеточного цикла может быть вычислена (29e31), поскольку она может дать представление о механизмах, через которые мутации гена ТР53 могут способствовать развитию опухоли. Вариабельность пути белка р53 и относительная редкость LFS сделали поиск различных типов рака и возраста манифестации у пациентов с гаметными мутациями гена TP53 настоящим соревнованием. Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в генах TP53 и MDM2, интегральный компонент функции белка p53, по-видимому, влияют на возраст манифестации рака в LFS. Короткие теломеры также были связаны с более ранним началом первого случая заболевания раком у индивида. Уровень генетической нестабильности, измеряемый геномной вариацией числа копий (CNV-copy number variations), выше у лиц с гаметными мутациями гена TP53, чем у здоровых пациентов, и повышенный у носителей мутаций с раком в анамнезе. В настоящее время нет никаких инструментов для прогнозирования рака у отдельного человека с LFS: какой тип рака возникнет и в каком возрасте манифестирует. Таким образом, объединяя информацию, полученную из специфической мутации гена TP53, выбранного набора генетических маркеров (например, MDM2 SNP 309; дупликация PIN3 в гене ТР53) и мер генетической нестабильности (например, длина теломера, частота CNV), стало возможным деление людей с LFS на низкие, средние, высокие группы риска, с рекомендациями по скринингу на основе уровня риска.

Классические критерии LFS

■ Пробанд c саркомой, диагностируемой до 45 лет, и ближайший родственник с раком, диагностированным в возрасте 45 лет, и родственник первой или второй степени родства с любым раком с началом в возрасте 45 лет или саркомой в любом возрасте.

Критерий синдрома LFL (Birch)

■ Пробанд с любым детским раком, саркомой, опухолью головного мозга или АКК с манифестацией в возрасте до 45 лет, и родственник первой или второй степени родства с основным видом рака LFS (саркома, рак молочной железы, опухоль головного мозга, АКК или лейкемия) с манифестацией в любом возрасте, и родственник первой или второй степени родства с любым раком с началом до 60 лет.

Критерий синдрома LFL (Eeles)

■ Два человека первой или второй степени родства с основной злокачественной опухолью LFS (саркома, предменопаузальный рак молочной железы, опухоль головного мозга, АКК, лейкемия или бронхоальвеолярный рак легких) в любом возрасте.

Критерий Chompret для генетического анализа гена ТР53

■ Пробанд с однократной опухолью LFS (саркома, предменопаузальный рак молочной железы, опухоль головного мозга, АКК, лейкемия или рак легкого [бронхоальвеолярный]) в возрасте 46 лет, и по крайней мере один родственник первой или второй степени родства с основной опухолью LFS (кроме рака молочной железы, если у пробанда есть рак молочной железы) с манифестацией в возрасте 56 лет или с множественными опухолями

■ ИЛИ пробанд с множественными опухолями (за исключением множественного рака молочной железы), две из которых являются основными опухолями LFS, причем впервые диагностирована в возрасте 46 лет

■ ИЛИ пробанд, диагностированный с карциномой АКК или сосудистого сплетения, независимо от семейной истории.

Клинический случай.

Пациент Б., 19 лет (1991 г. р.), впервые был госпитализирован в ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН в ноябре 2006 г. в 15-летнем возрасте с диагнозом остеосаркома нижней трети левой бедренной кости. Диагноз верифицирован путем открытой биопсии. Проведено комбинированное лечение, которое на первом этапе включало 4 курса неоадъювантной полихимиотерапии по схеме: доксорубицин + цисплатин (с 30.11.06 по 17.02.07), на втором — хирургическое пособие в объеме резекции дистального отдела левой бедренной кости с замещением дефекта эндопротезом коленного сустава (13.03.07). При гистологическом исследовании удаленной опухоли отмечены признаки лечебного патоморфоза III степени, в краях резекции элементов опухоли не найдено.

В адъювантном режиме с 27.03.07 больной получил с чередованием 3 курса полихимиотерапии по схеме: доксорубицин + циклофосфан + цисплатин и 3 курса по схеме: ифосфамид с эквивалентным количеством уромитексана + этопозид. При очередном контрольном обследовании в апреле 2009 г. выявлено объемное образование в правом надпочечнике, первично расцененное как метастаз остеосаркомы. В связи с этим больному было проведено 3 курса полихимиотерапии по схеме: ифосфамид + этопозид + карбоплатин (с 06.09 по 08.09), на фоне которой появились признаки хронической почечной недостаточности. На следующем этапе выполнена лапароскопическая адреналэктомия справа. По результатам планового гистологического исследования диагностирован адренокортикальный рак. В марте 2010 г. у пациента появились жалобы на головную боль, тошноту, рвоту и шаткость при ходьбе. При МРТ головного мозга с контрастированием визуализировано объемное образование округлой формы с нечеткими контурами, размерами 3,0 × 2,9 см, кистозно-солидной структуры в области червя мозжечка с вентральным распространением в IV желудочек, на фоне окклюзионной гидроцефалии, вновь предварительно расцененный как метастаз остеосаркомы. 31.03.10 больному выполнено хирургическое вмешательство в объеме удаления опухоли червя мозжечка с наружным вентрикулярным дренированием переднего рога бокового желудочка. При плановом морфологическом исследовании операционного материала констатировано разрастание медуллобластомы GIV преимущественно «классического» варианта строения. На следующем этапе (05.05.10—10.06.10) проведена лучевая терапия на головной и спинной мозг (СОД 34 Гр + локально на область задней черепной ямки разовая очаговая доза 2 Гр, СОД 54 Гр). Химиотерапия больному не проводилась ввиду наличия почечной недостаточности. При контрольном комплексном обследовании в октябре 2010 г. данных, подтверждающих прогрессирование заболевания, не получено. Ухудшение состояния пациента произошло в январе 2011 г., когда появились грубый нижний парапарез и нарушение функции тазовых органов. При МРТ головного и спинного мозга с контрастированием обнаружено метастатическое поражение продолговатого мозга, спинного мозга, мозговых оболочек. Пациент умер 27.02.11 от прогрессирования основного заболевания.

Семейный анамнез пациента, за исключением деда по отцовской линии, умершего от рака желудка в возрасте 70 лет, не отягощен. С учетом «классического» варианта развития ПМЗН, характерных для СЛФ, пациенту было проведено молекулярно-генетическое обследование в объеме определения первичной структуры кодирующей части гена ТР53 (3–11-й экзон) для исключения/подтверждения наследственной этиологии заболевания с использованием методов полимеразной цепной реакции, конформационно-чувствительного электрофореза и секвенирования.

При исследовании ДНК, выделенной из лимфоцитов периферической крови, выявлены наследуемые герминальная миссенс-мутация G245S (p.Gly245Ser; c.733G/A) в 7-м экзоне гена ТР53 в гетерозиготном состоянии и полиморфные варианты в 4-м экзоне — R72P и 3-м интроне — Int3dup16 в гетерозиготном состоянии. Выявленные структурные перестройки зарегистрированы в международной базе данных IARC. Для молекулярно-генетического анализа опухоли были доступны только образцы операционного материала медуллобластомы. При исследовании ДНК, выделенной из срезов с парафиновых блоков опухоли с использованием метода прямого секвенирования, выявлен аллельный дисбаланс (потеря гетерозиготности) в 7-м локусе экзона гена ТР53 с потерей аллеля «дикого» типа, что приводит к полной инактивации функций гена ТР53, подтверждая развитие опухоли по классическому механизму наследственного канцерогенеза.

Источники

Источник