синдром миллера дикера что это
Синдром миллера дикера что это
Синдром Миллера-Дикера — редкое заболевание неопределенной встречаемости во всех популяциях.
Патогенез синдрома Миллера-Дикера
В регионе делеции синдрома Миллера-Дикера в 17р13.3 картировано более 50 генов, но только ген LIS1 (MIM №601545) связан со специфической фенотипической характеристикой синдрома; гемизиготность по LIS1 вызывает лиссэнцефалию. LIS1 кодирует мозговую изоформу некаталитической бета-субъединицы фактора активации ацетилгидролазы тромбоцитов (PAFAH). PAFAH — ингибитор миграции нейронов и также связывает и стабилизирует микрофибриллы. Предварительные наблюдения указывают, что PAFAH может играть роль в реорганизации микрофибрилл, необходимой для миграции нейронов.
Тем не менее изолированная гаплонедостаточность LIS1 не вызывает других дисморфических признаков, характерных для синдрома Миллера-Дикера. Мутации в гене LIS1 вызывают изолированную лиссэнцефалию (MIM №607432), т.е. лиссэнцефалию без других дисморфии. Поскольку все пациенты с синдромом Миллера-Дикера имеют дисморфические черты лица, этот дисморфизм должен вызываться гаплонедостаточностью одного или нескольких других генов в делеции.
Синдром Миллера-Дикера
Фенотип и развитие синдрома Миллера-Дикера
Симптоматика синдрома Миллера-Дикера включает дисгенезию мозга, мышечную гипотонию, задержку развития и лицевые дисморфии. Дисгенезия мозга характеризуется лиссэнцефалией I (полная агирия) или II типа (широко распространенная агирия с несколькими бороздами на лобном или затылочном полюсе), церебральной корой с четырьмя вместо шести слоев, гетеротопией серого вещества и истончением белого вещества. У некоторых больных также отмечают пороки развития сердца и омфалоцеле.
Дети с синдромом Миллера-Дикера плохо едят и растут. Способность улыбаться, краткий визуальный контакт и неспецифические двигательные реакции — единственные способности, приобретаемые большинством пациентов. Кроме умственной отсталости, пораженные обычно страдают от опистотонуса, спастичности и судорог. Почти все они умирают к 2 годам жизни.
Особенности фенотипических проявлений синдрома Миллера-Дикера:
• Возраст начала: пренатальный
• Лиссэнцефалия I или II типа
• Лицевые дисморфии
• Тяжелая общая умственная недостаточность
• Судороги
• Ранняя смерть
Синдром Миллера-Дикера
Лечение синдрома Миллера-Дикера
Черты лица больных и обнаружение на МРТ лиссэнцефалии часто позволяет предположить диагноз синдрома Миллера-Дикера. Тем не менее для подтверждения диагноза необходимо обнаружить делецию 17р13.3 при хромосомном анализе или FISH с LIS1-специфическим зондом. Приблизительно 60% пациентов имеют видимую делецию критического региона синдрома Миллера-Дикера.
Синдром Миллера-Дикера неизлечим; следовательно, помощь направлена на коррекцию симптомов и паллиативный уход. Почти всем детям необходимо лекAPCтвенное лечение судорог. Большинство пациентов получают питание через назогастральный или гастростомический зонд из-за проблем вскармливания и повторных аспирации.
Риски наследования синдрома Миллера-Дикера
У 80% пациентов бывает вновь возникшая микроделеция 17р13.3, а 20% наследуют делецию от одного из родителей, несущего сбалансированную хромосомную перестройку. Из-за частоты, с которой деления наследуется от родителя со сбалансированной транслокацией, анализ кариотипа и FISH на LIS1 следует выполнять у обоих родителей. Родитель со сбалансированной транслокацией, захватывающей 17р13.3, имеет приблизительно один шанс из четырех иметь аномального живорожденного ребенка (с синдромом Миллера-Дикера или с дупликацией dupl7p) и приблизительно один шанс из пяти — прерывания беременности. В отличие от этого, если пациент имеет синдром Миллера-Дикера в результате новой делеции, родители имеют низкий риск для повторения синдрома у последующих детей.
Хотя порок развития мозга при синдроме Миллера-Дикера вызван неполной миграцией нейронов в церебральную кору во время 3-4 месяцев гестации, лиссэнцефалию не обнаруживают при МРТ или ультрасонографии плода до конца беременности. Для пренатальной диагностики синдрома Миллера-Дикера необходимо обнаружение делеции 17р13.3 в ворсинах хориона или амнио-цитах плода.
Пример синдрома Миллера-Дикера. Б.Б., мальчик 5 дней жизни, родившийся на 38-й нед гестации, переведен в палату интенсивной терапии отделения новорожденных из-за выраженной гипотонии и затруднений вскармливания. Ребенок родился от неосложненной беременности; УЗИ плода на 14-й нед гестации и материнский сывороточный скрининг на 16-й нед гестации соответствовали норме. Мальчик родился от спонтанных влагалищных родов; оценка по шкале Апгар была 8 баллов на 1-й мин и 9 баллов на 5-й мин жизни.
В семейном анамнезе ребенка генетические, неврологические или врожденные заболевания отсутствуют. При клиническом осмотре выявлены мышечная гипотония и слегка дисморфиче-ские черты лица, включая сужение битемпорального расстояния, вдавленную переносицу, небольшой нос с вывернутыми ноздрями и микрогнатию. В остальном данные обследования в норме. Его анализы на электролиты сыворотки крови, метаболический скрининг и врожденные инфекции оказались в пределах нормы. Ультразвуковое сканирование мозга показало гипоплазию мозолистого тела, легкое расширение желудочков мозга и сглаженную кору.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Миллера-Дикера синдром
OMIM 247200
Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы
Синдром Миллера-Дикера (синдром лиссэнцефалии Миллера-Дикера OMIM 247200) – аутосомно-доминантное заболевание, обусловленное делецией генов локуса 17p13.3 (размер критического региона около 350-400 килобаз). Делеция локуса 17p13.3 приводит к нарушению миграции нейронов и в основном возникает de novo (образуется кольцевая хромосома, либо происходит делеция концевого участка короткого плеча), однако она может наследоваться от родителя со сбалансированной реципрокной транслокацией. Делеции всего гена PAFAH1B1 (другое название LIS1), лежащего в этом локусе, его отдельных экзонов и точковые мутации в нем приводят к развитию изолированной лиссэнцефалии. Формирование специфического фенотипа и более тяжелого течения заболевания при синдроме Миллера-Дикера связано с делецией более протяженного участка хромосомы, захватывающей несколько генов, в частности ген YWHAE, лежащий рядом с геном PAFAH1B1. Описаны случаи делеции только гена YWHAE. При этом у больных формируется фенотип, как при синдроме Миллера-Дикера (задержка роста, черепно-лицевые аномалии, задержка умственного развития), однако наблюдаются иные аномалии развития мозга, среди которых наиболее частыми являются расширение пространств Вирхова-Робина, мальформация Киари I, аномалии мозолистого тела. Описано также несколько случаев дупликации локуса 17p13.3, что также приводило к развитию синдрома Миллера-Дикера. Популяционная частота заболевания неизвестна.
В Центре Молекулярной Генетики методом количественной MLPA проводится поиск делеции / дупликации локуса локуса 17p13.3 и прямое автоматическое секвенирование гена PAFAH1B1.
СИНДРОМ МИЛЛЕРА-ДИКЕРА
В настоящее время значительно увеличилось рождение детей, страдающих тем или иным заболеванием с разной частотой появления в популяции, одни из которых могут не сильно сказываться на жизнедеятельности, а другие – могут резко ее ограничивать. Так, синдром, который я выбрала для изучения, обусловлен тяжелой задержкой психического и моторного развития ребенка с проявлением в большинстве случаев эпилептических приступов.
Цель данной работы состоит в изучении синдрома Миллера-Дикера.
1.Рассмотреть причины появления данного синдрома;2. Ознакомиться с классической лиссэнцефалией;
3. Изучить методы диагностики синдрома Миллера-Дикера;
4. Разобрать проявление синдрома на примере клинического случая
Синдром Миллера-Дикера
Синдром Миллера-Дикера (СМД) – редкое генетическое заболевание, обусловленное микроделециями в участке 17р13.3 и характеризующееся классической лиссэнцефалией в сочетании с лицевым дисморфизмом. Классическая лиссэнцефалия (тип 1, форма Бильшовского) проявляется малыми размерами мозга, утолщением коры, состоящей из 4 аномальных слоев с формированием только первичных и нескольких вторичных извилин. Возможны гипоплазия коры мозжечка, камптодактилия I-III пальцев стоп, врожденные пороки сердца, агенезия почек, крипторхизм, паховые грыжи [3, с.142].
В некоторых случаях классической лиссэнцефалии возникает гемизиготная или гетерозиготная мутация в гене DCX, кодирующим белок даблкортин на Х хромосоме. Эта мутация может быть спонтанной или возникает в результате передачи по материнской линии. Женщины носительницы такого гена могут быть клинически здоровы или иметь подкорковую ленточную гетеротопию [4, с.61].
Классическая лиссэнцефалия – тяжёлая мальформация головного мозга человека, при которой поверхность больших полушарий сглажена; морфологически определяются первичные и единичные вторичные извилины; кора утолщена и состоит из 4 примитивных слоёв: молекулярный, поверхностный клеточный, губчатый и глубокий клеточный. Большинство нейронов в обоих клеточных слоях ориентированы аномально – косо или апикальными дендритами вниз. Глубокий клеточный слой состоит из эктопированных нейронов, остановившихся в процессе внутриутробной миграции из герминальных слоёв на 12 неделе гестации.
В общей популяции распространённость заболевания составляет 1-4 случаев на 100 тысяч. У пациентов с классической лиссэнцефалией частота встречаемости СМД достигает 30%. Синдром Миллера-Дикера проявляется классической лиссэнцефалией в сочетании с краниофациальными аномалиями. Для больных СМД характерно лиссэнцефалия 1-2 степени: тотальная агирия или агирия с участками пахигирии в лобно-височных областях. Больные имеют характерный внешний вид: высокий выступающий лоб, впалые виски, короткий нос с широкой переносицей и вздёрнутым кончиком, маленькая нижняя челюсть, тонкая выступающая кпереди верхняя губа. Другие нарушения встречаются несколько реже: эпикант, гипертелоризм, низкопосаженные ротированные назад уши. При рождении окружность головы может быть нормальной или уменьшенной, но в дальнейшем рост головы замедляется, поэтому у пациентов старше года – микроцефалия.
В пренатальном периоде наблюдается задержка внутриутробного развития и снижения двигательной активности плода. Беременность протекает на фоне многоводья. У новорожденных констатируется генерализованная гипотония, которая сменяется нарастающей спастичностью и тетрапарезом с позой опистотонуса. Для всех пациентов характерна тяжелая задержка моторного и психического развития. В большинстве случаев из приобретённых навыков у детей отмечается короткие и непостоянные эпизоды слежения глазами и улыбка, в редких случаях – контроль головы и способность переворачиваться на бок [4, с.62].
Эпилептические приступы – частный симптом при синдромах Ангельмана и Миллера-Дикера, а также нередко встречается при трисомии 21 хромосомы или при синдроме фрагильной Х-хромосомы [5, с.38]. Наблюдается более чем у 90% больных, проявляются инфантильными спазмами, миоклоническими, генерализованными тоническими спазмами, простыми и сложными фокальными, вторично-генерализованными, атипичными абсансами [2, с.35]. В 75% случаев приступы начинаются на первом полугодии жизни, у 50% пациентов – в первые три месяца. Типично начало заболевания с массивных билатеральных миоклонических приступов или инфантильных спазмов без типичной гипсоретмии на ЭЭГ. На первых месяцах жизни инфантильным спазмам могут предшествовать тонические приступы или эпизоды иктальных апноэ. У больных старше одного года наиболее частым типом приступа является короткие генерализованные тонические спазмы, нередко возникающие серийно. В старшем возрасте характерна комбинация фокальных и псевдогенерализованных приступов. Констатируется атипичные абсанции, миоклонические пароксизмы, а так же фокальные моторные и аутомоторные, вторично-генерализованные тонико- клонические приступы. Приступы резистентны к терапии АЭП.
Из экстроневральных нарушения часто встречаются врождённые пороки сердца, пороки органов мочеполовой системы, нарушения закладки конечностей и позвоночного столба [4, с.62].
При ЭЭГ исследовании у больных СМД практически отсутствует пространственная организация основной активности, а также ЭЭГ различия сна и бодрствования. Отличительным ЭЭГ признаком в межприступном периоде является диффузная быстрая активность с амплитудой до 100 мкВ и акцентом в лобно-центральных отведениях. Быстрая активность появляется после 6 месяцев и комбинируется с дельта волнами. У больных после полутора лет диффузная быстрая активность постепенно становится доминирующей. Она не блокируется при записи с открытыми глазами и слабо модифицируется во сне.
Основным методом верификации лиссэнцефалии при СМД является МРТ. Главный признак лиссэнцефалии при МРТ исследовании – изображение коры головного мозга в виде песочный часов. Кора при нейровизуализации напоминает мозг плода 13 недели гестации. Поверхность полушария почти полностью гладкая, за исключением нескольких борозд на нижней и боковой поверхности мозга. Характерно утолщение коры до 20мм. При LIS1, классическом генотипе СМД, морфологические изменения максимально выражены в теменно-затылочных отделах коры; при генотипе DCX – лобных и частично височных. При мутации этого гена выражена гипоплозия червя мозжечка. В стволе наблюдается эктопия ядер олив, гипоплазия пирамид. У 40% больных СМД обнаруживаются церебральные кальцификаты, локализованные по средней линии, которые отсутствуют при изолированной лиссэнцефалии. При лиссэнцефалии, обусловленной цитомегаловирусной инфекцией, могут обнаруживаться перивентрикулярные кальцификаты, которые не имеют отношения к СМД [4, с.63].
Клинический случай синдрома
Больная К.Д., 3 года. В возрасте ребенка 12 месяцев семья впервые обратилась за консультацией в Центр Детской Неврологии и Эпилепсии. Жалобы на частые эпилептические приступы и тяжелую задержку психо-моторного развития.
Из анамнеза заболевания известно, что в 2,5 мес. девочка была госпитализирована в отделение реанимации в связи с внезапно возникшей в ночное время серией эпизодов следующего характера: «сжималась», наблюдалось тоническое напряжение тела с клоническими подергиваниями дистальных отделов конечностей. Приступы протекали серийно, с потерей сознания; длительность каждого эпизода около 2 минут. Был назначен депакин хроно 300 в дозе 300мг/сут, на фоне приема которого отмечалось урежение приступов. В возрасте 6 мес появились эпизоды подергивания век, заведение глазных яблок вверх, нередко сопровождающиеся закидыванием головы назад. С частотой до 5 раз/сутки отмечались приступы, начинающиеся с кивка с последующим тоническим напряжением правой руки. В возрасте 8 мес был назначен синактен-депо, и приступы не отмечались в течение 3 месяцев. На момент первичной консультации у ребенка наблюдались симметричные тонические экстензорные приступы по типу спазмов длительностью по 3 секунды, возникающие сериями. Также нередко приступы начинались с икоты. После назначения фенобарбитала и депакино хроно было отмечено урежение частоты приступов, однако ремиссия достигнута не была. В настоящее время у пациентки возникает 2 типа эпилептических приступов: первый тип – заведение глаз с вертикальным инстагмом и легким запрокидыванием головы (до 5 р/сут), второй тип – заведением глаз с тоническим напряжением туловища и конечностей: сгибание ручек в локтевых суставах и заведением их за голову, иногда с приведением к животу ножек, обычно после пробуждения [4, с.63].
Из анамнеза жизни известно, что ребенок от второй беременности (при первой – выкидыш). Беременность постоянно протекала с угрозой прерывания. Роды на 36 неделе гестации. Девочка родилась с весом 2,5 кг, окружностью головы 33 см. ребенок развивался с выраженной задержкой психического и моторного развития. При этом семейный анамнез не отягощен.
При осмотре определяется выраженный краниофациальный дисморфизм: микроцефалия, выступающий лоб, впалые виски, низко посаженные оттопыренные ушные раковины, короткий нос с широкой переносицей и вздернутым кончиком, эпикант, маленькая нижняя челюсть, укорочение дистальных фаланг пальцев рук.
Неврологический статус: практическое полное отсутствие развития ребенка: с трудом контролирует голову, не ползает, не может переворачиваться, не сидит. Взгляд прослеживает, периодически возникает «комплекс оживления» при виде матери; инструкции не выполняет, речь полностью отсутствует. Псевдобульбарный парез, глотает только жидкую пищу. Сходящееся косоглазие. Гипомимия. Тетрапарез, более выраженный в ногах, при диффузно сниженном мышечном тонусе. Сухожильные рефлексы равномерно повышены, зона расширена; определяются патологические стопные и кистевые пирамидные симптомы. Брюшные рефлексы угнетены. Тазовые функции не контролирует. В контакт не вступает, игрушками также не интересуется.
Видео-ЭЭГ мониторинг: биоэлектрическая активность головного мозга представлена высокоамплитудными диффузными медленными волнами в сочетании с медленными комплексами пик/полипик-волна, острая-медленная волна, низкой степени синхронизации. Также отмечается амплитудное преобладание эпилептиформной активности в задних отделах, максимально выраженное по правым затылочным электродам с реверсией фазы; амплитуда уменьшается по мере приближения к лобным отделам, где эпилептиформные проявления минимальны. В состоянии бодрствования зарегистрированы тонические эпилептические спазмы, исходящие из правых затылочных отведений.
При проведении МРТ была выявлена тотальная агирия-лиссэнцефалия. Кортикальная складчатость резко обеднена, основные борозды и извилины не сформированы. Кора патологически утолщена; в субкортикальном белом веществе регистрируется диспластическая дисмиелинизация, объем белого вещества снижен. Боковые желудочки диспластически расширены [4, с.64].
Таким образом, в ходе работы ознакомилась с проявлением синдрома Миллера-Дикера на рассмотренном клиническом случае, который характеризуется краниофациальными аномалиями, выраженной психической и моторной задержкой в развитии, а также ранним дебютом эпилептических приступов. Синдром может быть установлен при сочетании с классической лиссэнцефалией. Также большинство детей умирает до раненого детского возраста. Поэтому родителям необходимо проходить такие исследования, как МРТ, картирование.
Синдром Миллера-Дикера
Мозг необычно гладкий, с меньшим количеством складок и бороздок. Лицо, особенно у детей, имеет отчетливые характеристики, включая короткий нос с вздернутыми ноздрями, утолщенную верхнюю губу с тонкой красной верхней границей, выпуклость на лбу, небольшую челюсть, низко посаженные назад повернутые кзади уши, ввалившийся вид посередине лица, широко расставленные глаза и гипертелоризм. Лоб выпуклый, с прикусной впадиной. [2]
Заболевание можно диагностировать с помощью цитогенетических методов, таких как флуоресцентная гибридизация in situ (FISH), тестирование микроделеции в LIS1. [5]
Раннее обнаружение
С помощью пренатальной ультрасонографии можно увидеть раннее выявление аномалий развития мозга у плода с МДС. При рождении у младенца может присутствовать лицевой дисморфизм. Маленькие дети, когда они поражены, могут страдать от проблем с кормлением, серьезной умственной отсталости, задержки развития и судорог. МРТ облегчает раннее выявление этого синдрома у детей, выявляя изображение «гладкого мозга», также называемое лиссэнцефалией. [6] Дети с этим синдромом могут оставаться недооцененными из-за редкости и преобладания дисморфических черт лица. Синдром имеет общие внешние признаки ( фенотип ), аналогичные более распространенным синдромам. Отсутствие соответствующего семейного анамнеза может задержать постановку диагноза. FDNA предоставляет услугу, которая, в свою очередь, увеличивает шансы обнаружения этих отличительных характеристик, которые при показе генетику могут помочь в постановке правильного медицинского диагноза. Если у пары был один ребенок с МДС, им могут предложить пренатальный скрининг на будущие беременности. Этот вариант особенно важен для 20% семей с МДС, в которых один из родителей несет сбалансированную хромосомную перестройку. Риск рождения у этих пар еще одного ребенка с МДС зависит от конкретного типа хромосомной перестройки и может достигать 25–33%. Для семей, в которых хромосомы обоих родителей нормальные, риск рождения еще одного ребенка с МДС невелик (1% или меньше). Для получения небольшого образца клеток развивающегося эмбриона для хромосомных исследований на ранних сроках беременности можно использовать отбор проб ворсинок хориона (CVS) или амниоцентез. Ранняя пренатальная диагностика с помощью ультразвука не является надежной, поскольку мозг обычно остается гладким до более поздних сроков беременности. Пары, которые рассматривают возможность пренатальной диагностики, должны обсудить риски и преимущества этого типа тестирования с генетиком или генетическим консультантом.
Визуализация мозга
Хотя лекарства от МДС пока нет, многие осложнения, связанные с этим состоянием, можно вылечить, и многое можно сделать для поддержки или компенсации функциональных нарушений. Из-за разнообразия симптомов может потребоваться обращение к разным специалистам и прохождение различных обследований, в том числе:
Это заболевание встречается довольно редко, и лечения не хватает.
Большинство людей с этим заболеванием не выживают после детства. Люди с МДС обычно умирают в младенчестве и поэтому не доживают до того возраста, когда они могут воспроизвести и передать МДС своему потомству. Благодаря более точной диагностике с помощью МРТ и улучшенному лечению симптомов с помощью медицинских процедур, включая гастростомию (питательные трубки), аспирационные аппараты, противосудорожные препараты, трахеостомию и управление выделениями, все больше детей доживают до взрослого возраста и имеют лучшее качество жизни. Развитие навыков и основной силы можно улучшить с помощью физиотерапии, но улучшение ограничено тяжестью состояния. Некоторые дети могут сидеть, ползать или произносить несколько простых слов, но у большинства из них наблюдается серьезная задержка в развитии, и они остаются на уровне младенцев на всю жизнь. В любом возрасте наиболее частой причиной смерти является пневмония, часто после того, как несколько случаев привели к ослаблению дыхательной функции. [3]
Миллер-Дикер встречается менее чем у одного человека из 100 000 и может встречаться у всех рас. [ необходима цитата ] Учитывая эту статистику, можно сделать вывод, что около 75000 человек во всем мире страдают от MDS. [ необходима цитата ]
МДС был назван в честь двух врачей, Джеймса К. Миллера [7] и Х. Дикера [8], которые независимо друг от друга описали это состояние в 1960-х годах. Отличительным признаком МДС является лиссэнцефалия, состояние, при котором внешний слой головного мозга, кора головного мозга, является аномально толстым и не имеет нормальных извилин (извилин). В некоторых областях мозга извилин меньше, но они шире, чем обычно (пахигири). В других местах извилины полностью отсутствуют (агири). Обычно на третьем и четвертом месяце беременности клетки мозга ребенка размножаются и перемещаются на поверхность мозга, образуя кору. Лиссэнцефалия вызывается нарушением миграции нервных клеток. МДС часто называют лиссэнцефалией Миллера-Дикера.
Дж. К. Миллер описал это заболевание, а в 1969 г. Х. Дикер подчеркнул, что ему следует также назвать синдром лиссэнцефалии, потому что несколько пороков развития возникают за пределами самого мозга. Когда впервые был описан МДС, генетики предположили, что он следует аутосомно-рецессивному типу наследования. В начале 1990-х годов у нескольких пациентов с синдромом Миллера-Дикера было обнаружено отсутствие небольшой части хромосомы 17. (17p13.3) (частичная делеция).
Лиссэнцефалия головного мозга
Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Среди органических церебральных патологий выделяется такая врожденная аномалия развития головного мозга, как лиссэнцефалия, суть которой заключается в почти гладкой поверхности коры его полушарий – с недостаточным количеством извилин и борозд. [1]
При полном отсутствии извилин определяется агирия, а наличие нескольких широких плоских извилин называют пахигирией. Данные пороки, как и некоторые другие редукционные деформации мозга, в МКБ-10 имеют код Q04.3.
Код по МКБ-10
Эпидемиология
Согласно статистике редких заболеваний, на 100 тыс. новорожденных приходится 1-1,2 случая лиссэнцефалии. [2], [3]
По некоторым данным, до 25-30% случаев классической лиссэнцефалии наблюдается у детей с синдромом Миллера-Дикера; почти у 85% пациентов выявляются точечные мутации и делеции генов LIS1 и DCX. [4]
Генетические исследования 17 генов, связанных с лиссэнцефалией, показали, что мутация или делеция LIS1 составляет 40% пациентов, а 23% связаны с мутацией DCX, за которыми следуют TUBA1A (5%) и DYNC1H1 (3%). [5]
Причины лиссэнцефалии
Все известные причины формирования коры мозга (cortex cerebri) почти или полностью без извилин и борозд, увеличивающих «рабочую зону» человеческого мозга и обеспечивающих «производительность» центральной нервной системы, связаны с нарушениями ее перинатального развития. То есть, развивается лиссэнцефалия у плода. [6]
Сбой в образовании слоев коры больших полушарий мозга плода при лиссэнцефалии – результат аномальной миграции образующих ее нейронов или преждевременной остановки данного процесса.
Этот важнейший для цереброкортикального гистогенеза процесс происходит в несколько этапов с 7 по 18 неделю беременности. И, учитывая его повышенную чувствительность к генетическим мутациям, а также различным негативным физическим, химическим и биологическим воздействиям, любое отклонение от нормы может привести к с неправильной локализации нейронов с возможным образованием утолщенного слоя серого вещества коры без характерной структуры. [7]
В некоторых случаях лиссэнцефалия у детей ассоциирована с синдромами Миллера-Дикера, Уокера-Варбурга или Нормана-Робертса.
Факторы риска
Патогенез
Не все случаи лиссэнцефалии имеют патогенез, обусловленный хромосомными аномалиями и генными мутациями. Но известны некоторые гены, которые кодируют белки, играющие важную роль в правильном перемещении нейробластов и нейронов вдоль клеток радиальной глии – для формирования коры головного мозга. И мутации этих генов приводят к данной патологии. [10]
В частности, это спорадические мутации (без наследственности) гена LIS1 на хромосоме 17, регулирующего цитоплазматический моторный белок микротрубочек динеин, а также гена DCX на X-хромосоме, кодирующего белок даблкортин (лиссэнцефалин-X). [11], В первом случае специалисты определяют классическую лиссэнцефалию (I типа), во втором – Х-сцепленную. [12]
При делеции гена FLN1, который кодирует фосфопротеин филамин 1, процесс направленной миграции нейронов вообще может не начаться, приводя к полному отсутствию извилин (агирии). [13]
Выявлены мутации гена CDK5, кодирующего киназный фермент – катализатор внутриклеточного обмена веществ, регулирующий клеточный цикл в нейронах ЦНС и обеспечивающий их нормальную миграцию в период пренатального формирования структур головного мозга.
Аномальные изменения гена RELN на хромосоме 7, вызывающие дефекты извилин коры больших полушарий при синдроме Нормана-Робертса, приводят в недостатку внеклеточного гликопротеина рилина, который необходим для упорядочивания миграции и позиционирования нервных стволовых клеток в ходе развития cortex cerebri. [14], [15], [16]
Ген ARX кодирует гомеобоксный белок, не имеющий отношения к aristalens, который является фактором транскрипции, играющим важную роль в переднем мозге и других тканях. [17] У детей с мутацией ARX наблюдаются другие симптомы, такие как отсутствие частей мозга (агенезия мозолистого тела), аномальные гениталии и тяжелая эпилепсия. [18], [19]
Цитомегаловирус (ЦМВ) связан с развитием лиссэнцефалии из-за снижения кровоснабжения головного мозга плода. Тяжесть ЦМВ-инфекции зависит от срока беременности. Раннее инфицирование с большей вероятностью вызовет лиссэнцефалию, поскольку миграция нейронов происходит на ранних сроках беременности. [21]
Кроме того, механизм возникновения данной аномалии включает неполную или более позднюю остановку перемещения нейронов из перивентрикулярной генеративной зоны в кору головного мозга. И в таких случаях развивается или неполная лиссэнцефалия, или пахигирия, при которой образуется несколько широких бороздок и извилин (но большая их часть отсутствует).
Симптомы лиссэнцефалии
Первые признаки данной патологии (при отсутствии ранее названных синдромов) могут проявиться не сразу после рождения, а спустя полтора-два месяца. И чаще всего наблюдаются такие клинические симптомы лиссэнцефалии, как:
Проблемы с глотанием обусловливают трудности с кормлением младенца. [22]
Высокая степень нейромоторных нарушений нередко проявляется тетраплегией – параличом всех конечностей. Возможна деформация рук, пальцев рук или ног.
При синдроме Нормана-Робертса с лиссэнцефалией I типа отмечаются черепно-лицевые аномалии: тяжелая микроцефалия, низкий наклон лба и выступающая широкая переносица, широко поставленные глаза (гипертерлоризм), недоразвитие челюстей (микрогнатия). [23]
При синдроме Миллера-Дикера также может быть аномально маленький размер головы с широким высоким лбом и коротким носом, углубления на висках (битемпоральные впадины), низко посаженные деформированные уши.
Синдром лиссэнцефалии тяжелой степени характеризуется микроцефалией, уменьшением размера глазных яблок (микрофтальмией) в сочетании с дисплазией сетчатки, обструктивной гидроцефалией и отсутствием или гипоплазией мозолистого тела.
Осложнения и последствия
Среди осложнений данной аномалии специалисты называют нарушение функции глотания (дисфагию) и гастроэзофагеальный рефлюкс; рефрактерную (неконтролируемую) эпилепсию; частые инфекции верхних дыхательных путей; пневмонию (включая хроническую аспирационную).
Младенцы с лиссэнцефалией могут иметь врожденные кардиологические проблемы органического характера в виде дефекта межпредсердной перегородки или сложного порока сердца с цианозом (тетрады Фалло). [24]
Последствия недостаточности постнатального развития в большинстве случаев приводят в летальному исходу в течение 24 месяцев после рождения.
Диагностика лиссэнцефалии
Диагностика начинается с физического осмотра ребенка, изучения анамнеза родителей и истории беременности и родов.
В период гестации могут потребоваться анализы внеклеточной ДНК плода, амниоцентез или взятие проб ворсинок хориона. [25] Подробнее см. – Пренатальная диагностика врожденных заболеваний
Для визуализации структур мозга и оценки их функций применяется инструментальная диагностика:
Во время беременности лиссэнцефалия на УЗИ плода после 20-21 недели может быть заподозрена при отсутствии теменно-затылочной и шпорной борозд и аномалии сильвиевой борозды головного мозга.
Дифференциальная диагностика
Проводится дифференциальная диагностика с другими синдромами врожденных церебральных пороков.
Существует более 20 типов лиссэнцефалии, большинство из которых подразделяются на 2 основные категории: классическая лиссэнцефалия (тип 1) и булыжная лиссэнцефалия (тип 2). Каждая категория имеет схожие клинические проявления, но разные генетические мутации. [27]
Обследование головного мозга при лизэнцефалии I типа показывает кору головного мозга с четырьмя слоями вместо шести, как у нормальных пациентов, тогда как при лизэнцефалии 2 типа кора головного мозга дезорганизована и выглядит бугристой или узловатой из-за полного смещения коры головного мозга скоплениями. корковых нейронов, разделенных глиомезенхимальной тканью. У пациентов также были аномалии мышц и глаз.
Микролисэнцефалия: это сочетание отсутствия нормальной складки коры головного мозга и аномально маленькой головы. Дети с обычной лиссэнцефалией при рождении имеют нормальный размер головы. У детей с уменьшенным размером головы при рождении обычно диагностируется микролисэнцефалия.
Также важно различать лизэнцефалию и полимикрогирию, которая представляет собой разные пороки развития мозга.