Рисполепт или рисперидон что лучше
Действие рисперидона
Механизм действия вызывается воздействием на дофаминовые, серотониновые, адрено и гистаминовые рецепторы нервных клеток. В силу того, что при многих эндогенных, органических психических заболеваниях изменены функции указанных рецепторных систем, рисперидон оказывает достаточно широкое лечебное действие:
Форма выпуска
Таблетки по 2 или 4 миллиграмма в упаковке по 10,20,30,50,60 ил 100 штук
Капли. Во флаконах по 30 или 100 миллилитров. Прилагается специальная градуированная пипетка, с помощью которой определяется количество разовой дозы для приема.
Аналоги (джененрики)
Инструкция по приему
Капли можно принимать отдельно, можно смешивать с водой, негорячей едой
Длительность приема
Условия приобретения
Относится к психотропным сильнодействующим лекарствам. Поэтому выписывается на специальных рецептах (форма 107 или 108). Продается в аптеках только по предъявлении этих рецептов в дозировке и количестве, указанном доктором.
Показания
Изначально рисперидон применялся для лечения шизофрении и психозов. Но по мере накопления опыта о действии этого лекарства показания к его приему расширились. В настоящее время показан при следующих заболеваниях и состояниях:
Препарат рекомендован взрослым и детям от 13 лет. В более младшем возрасте назначается по решению врача в тех случаях когда потенциальный риск побочных и негативных эффектов лекарства меньше риска ухудшения состояния при прогрессировании болезни.
Применение при беременности и во время кормления грудью
Абсолютных противопоказаний к приему рисперидона при беременности и во время лактации нет. Однако, из-за отсутствия специальных исследований в этом направлении, применение во время беременности допускается лишь в случаях описываемых такой формулировкой: когда польза от приема для беременной превышает потенциальные риски для плода.
В связи с тем, что рисперидон попадает в грудное молоко рекомендовано на период лечения кормящей грудным молоком мамы переводить ребенка на искусственное питание.
Противопоказания
Побочные эффекты
Препарат обычно хорошо переносится. По мнению врачей клиник — один их хорошо переносимых нейролептиков. Примерно в 10% случаев возможны следующие побочные эффекты.
К редким, но неприятным побочным эффектам относят метаболические (обменные) нарушения: повышение веса и развитие сахарного диабета. Как правило, подобные эффекты развиваются у лиц, предрасположенных к этому.
Поэтому для избегания их рекомендовано перед началом терапии провести обследование с анализами крови для исключения повышения глюкозы и пролактина в крови.
Оценка врачей
Рисперидон – один из часто используемых нейролептиков, самый часто применяемый атипичный антипсихотик. По нашим данным входит в десятку самых выписываемых психиатрами лекарств.
Из достоинств: высокая эффективность, предсказуемая переносимость, удобные формы приема (таблетки, капли, депо), быстрое наступление эффектов. Недостатки: побочные эффекты.
Научные статьи
Оценка терапевтической эквивалентности оригинального и воспроизведенного препаратов рисперидона : «Рисполепта» и «Рисперидона Органика»
Резюме
Проведено проспективное натуралистическое исследование тераевтической эквивалентности оригинального и генерического препаратов рисперидона. Обследованы больные шубообразной паранодной шизофренией в период длительной лекарственной ремиссии. Все пациенты до начала исследования принимали оригинальный препарат рисперидон. Перед началом исследования во всех случаях оригинальный препарат отменялся и назначался его генерик в эквивалентных дозах. Динамическое наблюдение показало, что в течение 90 дней после изменения терапии психическое состояние больных оставалось стабильным, спектр и выраженность побочных эффектов не менялись, случаев осложнений лечения не наблюдалось. У части больных появлялось субъективное ощущение изменения состояния (улучшения или ухудшения), не подтвержденное объективным наблюдением. Это явление было расценено как проявление отрицательного плацебо-эффекта или плацебо-эффекта. Оно влияло на качество терапевтического сотрудничества (комплаенса). Полученные данные свидетельствуют о терапевтической эквивалентности оригинального и генерического препаратов рисперидона при лечении больных параоидной шубообразной шизофренией в период длительной лекарственной ремиссии.
Отрывок из статьи
Дискуссия о взаимозаменяемости генериков и оригинальных препаратов не обошла стороной современных представителей основных классов психотропных средств [4, 6, 10]. Проводятся исследования терапевтической эквивалентности антидепрессантов, транквилизаторов, ноотропов [6, 9]. Наиболее полно, пожалуй, изучена терапевтическая эквивалентность препаратов различных нормотимиков-антиконвульсантов, хотя в большинстве случаев она исследовалась при их использовании в качестве противосудорожных средств.
В последние годы обсуждение вопроса терапевтической эквивалентности стало актуальным в отношении препаратов многих атипичных нейролептиков в связи с окончанием сроков патентной защиты. В настоящее время представление по этой проблеме обычно формируется у отечественных специалистов за счет популяризации компаниями-производителями данных о фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности. Число специальных российских исследований, в которых изучается терапевтическая эквивалентность атипичных нейролептиков, пока очень малó. В периодической печати были представлены результаты всего лишь 4 отечественных исследований, посвященных сравнению терапевтической эквивалентности оригинального и воспроизведенного препаратов рисперидона. Число исследований терапевтической эквивалентности других атипичных нейролептиков еще более скудное (кветиапин – 1 исследование, клозапин – 1 исследование, для остальных атипичных нейролептиков эти исследования отсутствуют). Хотя их недостаток отчасти компенсируется зарубежными исследованиями, этот дефицит не может быть восполнен при изучении терапевтической эквивалентности препаратов отечественного производства, число которых год от года увеличивается.
Вопрос оценки терапевтической эквивалентности в полной мере адресуется к генерикам рисперидона, который в течение многих лет занимает одну из лидирующих позиций среди других атипичных антипсихотических средств при лечении шизофрении [16]. В последнее десятилетие число генериков рисперидона прогрессивно увеличивалось за счет появления в арсенале не только препаратов зарубежного («лептинорм», «ридонекс», «рилептид», «рисдонал», «риспаксол», «рисполюкс», «риссет», «торендо» и др.), но и отечественного производства («рисперидон»). В этой ситуации врачи-практики столкнулись с проблемой отсутствия результатов клинических исследований, посвященных вопросу взаимозаменяемости различных препаратов рисперидона. Этот факт (в совокупности с мнением об ограниченности возможности экстраполирования данных о фармакокинетической эквивалентности двух препаратов на их терапевтическую эквивалентность – см. выше) затрудняет выбор терапии в условиях клинической практики. Понятно, что проблема выбора различных препаратов рисперидона (равно как и других нейролептиков) не очень остра на госпитальном этапе из-за ограниченности их ассортимента в аптечных подразделениях стационаров. Однако она становится весьма актуальной на этапе амбулаторной терапии, особенно, если больные вынуждены приобретать лекарства самостоятельно в случае отсутствия права на льготное обеспечение.
*статья опубликована в научно-практическом рецензируемом журнале «Социальная и клиническая психиатрия», 2016; №3 — с. 72-79.
Атипичные антипсихотики
Современными лекарственными средствами, используемыми для терапии шизофрении, считаются атипичные антипсихотики.
Свое название они получили вследствие ошибочной точки зрения, заключающейся в том, что антипсихотическое действие типичных нейролептиков обусловлено их влиянием на экстрапирамидную систему. Поскольку новые препараты, особенно первые из этого класса антипсихотиков — амисульпирид и клозапин, оказывали слабое влияние на моторику больного, их и назвали атипичными.
Если взять за основу только отсутствие экстрапирамидных эффектов, при достаточно выраженном антипсихотическом действии, то тогда к атипичным антипсихотикам следует отнести обычно причисляемый к традиционным нейролептикам перазин, поэтому, вместо термина атипичные антипсихотики, современные препараты в англоязычной литературе все чаще называют «новые антипсихотики» («novel antipsychotics») или «нейролептики второго поколения» («second-generation antipsychotics»).
В США типичные антипсихотики практически не используются. В Европе частота их применения зависит от уровня экономического развития страны.
К группе атипичных антипсихотиков, наиболее часто используемых в нашей стране, можно отнести: клозапин (лепонекс), рисперидон (рисполепт), оланзапин (зипрекса), кветиапин (сероквель), зипрасидон (зелдокс), сертиндол (сердолект), арипипразол (абилифай) (таблица 24). Некоторые психиатры относят к атипичным антипсихотикам производные бензамида: сульпирид (эглонил) и амисульпирид (солиан), однако с этой точкой зрения согласны не все авторы. В последнее время синтезировано еще два новых антипсихотика: азенапин и бифепрунокс, однако клинические испытания этих препаратов еще не закончены.
Таблица 24. Атипичные антипсихотики
Международное непатентованное название
Торговая марка
Год
выпуска
Средняя дозировка
Эффективность
Основные побочные эффекты
Высокая эффективность по отношению к позитивной, негативной и когнитивной симптоматике шизофрении, даже в случае ее резистентного течения
Выраженная седация, гиперсаливация, колебание артериального давления, тахикардия, запоры, судорожный синдром, нейтропения, агранулоцитоз, миокардит
Умеренно выраженная эффективность, отсутствие эффекта при резистентной шизофрении
Умеренно выраженная седация, в зависимости от дозы экстрапирамидная симптоматика
Умеренно выраженная эффективность, с несколько более заметным эффектом по сравнению с классическими антипсихотиками, эффективен в плане профилактики рецидивов шизофрении
Гиперпролактинеми, судорожный синдром, на начальном этапе возможны головная боль, тошнота, ажиатация
Высокая эффективность в отношении позитивных, негативных и аффективных симптомов, сомнительная эффективность в отношении резистентной шизофрении, заметное преимущество перед классическими антипсихотиками
Седация, усиление аппетита, увеличение веса, сахарный диабет, редкие случаи нейтропении и поздней дискинезии, возможны кратковременные изменения активности ферментов печени
Эффективность, аналогичная классическим антипсихотикам, эффективен по отношению к позитивным, негативным и аффективным симптомам, обладает анксиолитическим эффектом, не влияет на резистентную шизофрению
Умеренно выраженная седация пролонгация сегмента QT, редко, в зависимости от дозы, экстрапирамидная симптоматика и поздняя дискинезия
Умеренно выраженная эффективность, возможно, небольшое преимущество перед классическими антипсихотиками
Гиперпролактинеми, слабо выраженная острая экстрапирамидная симптоматика
Умеренно выраженная, аналогичная обычным антипсихотикам, эффективность в отношении негативных и позитивных симптомов, не эффективен при резистентной шизофрении
Умеренно выраженная седация, инициальная ортостатическая гипотензия, тахикардия, увеличение веса, возможны нарушения углеводного обмена и пролонгация сегмента QT
Высокая эффективность при купировании рецидива шизофрении и маниакального синдрома, эффективен как средство профилактики шизофрении. Слабая эффективность при резистентной шизофрении
На начальном этапе терапии возможны: тошнота, рвота, ажиатация,, нарушение сна, нейтрален в отношении пролактина, увеличения веса и углеводного обмена, в редких случаях развивается экстрапирамидная симптоматика
Атипичные антипсихотики применяют не только для терапии шизофрении, но и также для лечения других психозов: органически обусловленных и аффективных, интоксикационных и инфекционных, синдромов отмены и сенильных.
Возможные показания к терапии атипичными антипсихотиками
Несколько реже они применяются при лечении психомоторного возбуждения неясного генеза, синдромах помрачения сознания и наряду с традиционными препаратами в небольших дозах при расстройстве сна, аутизме, обсессивно-компульсивном расстройстве, частой рвоте, хроническом болевом синдроме (в последнем случае классические нейролептики используются чаще, чем атипичные антипсихотики).
Атипичные антипсихотики являются фармакологически гетерогенной группой, психотропный профиль их существенно варьирует.
В работах, финансируемых фармацевтическими компаниями, эти препараты часто объявляются более эффективными по сравнению с традиционными антипсихотики, подчеркивается, что они редко вызывают экстрапирамидных расстройства, более эффективны по отношению ко многим проявлениям шизофрении и, в частности, при лечении когнитивных, негативных и депрессивных симптомов, состояний, резистентных к терапии.
В большинстве исследований, построенных на основе метаанализа, амисульпирид, клозапин, оланзапин, рисперидон демонстрируют более высокую эффективность в отношении острой психотической симптоматики по сравнению с традиционными нейролептиками. Такие атипичные антипсихотики, как зотепин, арипипразол, сертиндол, кветиапин, зипразидон и ремоксиприд (ремоксиприд в 1993 году был снят с рынка из-за его способности вызывать серьезные нарушения картины крови), по эффективности купирования острой психотической симптоматики практически равны классическим нейролептикам.
К сожалению, фарминдустрия нередко диктует свои требования к исследованиям сравнительной эффективности новых и старых антипсихотиков. Для доказательства эффективности первых, в группу больных, получавших традиционные нейролептики, включаются длительно страдающие шизофренией пациенты, с частыми рецидивами этого психического расстройства. Во многих исследованиях не говорится о предыдущем лечении, его продолжительности и даже времени манифестации шизофрении.
Некоторые авторы ставят под сомнение превосходство атипичных антипсихотиков в связи с наличием у многих из них достаточно серьезных метаболических нарушений.
В исследовании J. Davis et al., (2003) было показано, что некоторые современные атипичные антипсихотики (амисульпирид, клозапин, оланзапин, рисперидон) эффективнее, чем традиционные антипсихотики, но другие атипичные антипсихотики (арипипразол, кветиапин, зипрасидон), напротив, менее эффективны, чем классические нейролептики.
В литературе встречается, на наш взгляд, неправомерная точка зрения, согласно которой все антипсихотики обладают одинаковой эффективностью при лечении шизофрении, различаясь между собой в основном уровнем дозировок, вызывающих эквивалентный антипсихотический эффект, а также профилем побочных эффектов (Tamminga C., 2000).
Некоторые психиатры считают, что атипичные антипсихотики кажутся более эффективными потому что сравниваются с более высокими дозами классических нейролептиков, другие полагают, что высокие дозы последних применяются в связи с тем, что они сравниваются с высокоэффективными атипичными антипсихотиками. По мнению некоторых исследователей, достаточно убедительных данных о влиянии атипичных антипсихотиков на первичную негативную симптоматику и когнитивные нарушения у больных шизофренией в настоящее время нет (Цыганков Б.Д., Агасарян Э.Г., 2006).
Интересно отметить, что некоторые свойства атипичных антипсихотиков, особенно в отношении воздействия на рецепторы серотонина и дофамина, демонстрировал тиоридазин.
Возможно одним из первых антипсихотиков следует считать сульпирид — препарат, появившийся во Франции в последней четверти ХХ столетия. Производный бензамидов-сульпирид обладал в относительно небольших дозах растормаживающим эффектом. Позже оказалось, что этот препарат можно использовать для лечения шизофрении.
В конце годов был синтезирован еще один препарат — клозапин. Эффект этого медикамента был необычен, в отличие от традиционных нейролептиков при его приеме практически не появлялась экстрапирамидная симптоматика. И тем не менее он купировал обострение шизофрении, оказывал терапевтический эффект при ее резистентных формах и заметно смягчал негативную симптоматику этого заболевания.
Некоторые исследователи, говорили о том, что отсутствие неврологического эффекта было скорее исключением, чем правилом. Однако данный медикамент подобно некоторым нейролептикам (левомепразин) вызывал выраженные изменения со стороны вегетативной нервной системы.
Современные атипичные антипсихотики это вещества с различной химической структурой и различном профилем чувствительности по отношению к рецепторам нейротрансмиттеров.
Большинство из этих препаратов проявляют комбинированный антагонизм по отношению к рецепторам D2/ 5HT2, но амисульпирид считается селективным антагонистом D2/D3-рецепторов. Большинство исследователей считает, что профиль психотропной активности атипичных антипсихотиков не всегда зависит от характеристик профиля блокирования рецепторов, тем более что последний окончательно неясен.
Профиль чувстительности атипичных антипсихотиков по отношению к рецепторам в настоящее время лучше исследован в плане побочных эффектов препаратов, чем в связи с особенностью их психотропной активности. Это можно проиллюстрировать на примере влияние атипичных антипсихотиков на рецепторы гистамина (H1). При этом некоторые авторы полагают, что исследование адаптивных процессов в пострецепторных окончаниях нервных терминалей приблизят нас к пониманию психотропной активности этих медикаментов.
В первую очередь атипичные антипсихотики отличаются фармакологически от антипсихотиков первого поколения более слабым сродством к дофаминовым D2-рецепторам и большим тропизмом к другим нейрорецепторам, включая серотониновые и норадренергические. У многих атипичных антипсихотиков (исключая арипипразол) механизм действия все же включает в себя ослабление «дофаминергической активности нейронов».
В основе механизма действия атипичных антипсихотиков лежит блокада центральных рецепторов дофамина и серотонина. Причем для этих препаратов характерна блокада не только рецепторов дофамина D2, но и аффинитет к серотониновым рецепторам 5НТ2А. Предполагают, что позитивный спектр эффективности атипичных антипсихотиков обусловлен в числе прочего большим блокирующим действием на 5НТ2, чем на DA-рецепторы, особенно если речь идет о негативной симптоматике шизофрении или о когнитивных нарушениях, отмеченных при этом заболевании (Meltzer, 1999).
Позитронно-эмиссионная томография — сканирование с использованием меченого раклаприда для связывания с рецепторами дофамина D2 или N-метил-спиперона для маркирования рецепторов дофамина D2, расположенных в хвостатом ядре, и рецепторов серотонина, находящихся в коре головного мозга, позволяет уточнить, какова должна быть блокада рецепторов D2 и рецепторов 5HT2 в процессе лечения шизофрении.
Отметим, что дофаминергические нейроны вентральной тегментальной области играют важную роль в реализации антипсихотического эффекта нейролептиков, тогда как дофаминергические нейроны нигростриарной области, возможно, принимают участие в развитии экстрапирамидных симптомов.
Существует точка зрения, согласно которой атипичные антипсихотики не влияют на серотониновые рецепторы или другие нейротрансмиттеры, а оказывают действие только на рецепторы дофамина D2. При этом данные препараты в отличие от традиционных нейролептиков быстро отходят от рецепторов D2 (быстрая диссоциация), тем самым вызывая своеобразный эффект. Считается, что чем быстрее происходит диссоциация, тем менее выражена экстрапирамидная симптоматика в процессе лечения. Кроме того, относительно низкий риск возникновения экстрапирамидной симптоматики при приеме атипичных антипсихотиков может быть связан с наличием у некоторых препаратов (клозапин, оланзапин) антихолинергического эффекта (Baldessarini R., Tarazi F., 2001).
Исследования показали, что для купирования острого психоза — шизофрении, необходимо, чтобы психотропный препарат блокировал более 65% рецепторов дофамина (D2). Большинство традиционных (типичных) нейролептиков уже при использовании их в терапевтических дозах обладает более выраженным антагонизмом в отношении данных рецепторов структур мозга. Они блокируют существенно большее количество рецепторов дофамина (D2). Последнее обстоятельство ведет к развитию побочных эффектов. Так, после блокады 72% и более D2-рецепторов начинается повышение уровня пролактина, 78%-появляются экстрапирамидные расстройства. Как отмечалось выше, в процессе лечения шизофрении необходимо находиться в «окне терапевтической безопасности», т.е. между 65 и 72% заблокированных D2 рецепторов.
В то же время большинство атипичных антипсихотиков блокируют менее 60% D2-рецепторов, что может оказаться недостаточным для купирования психоза. Существует точка зрения, согласно которой недостаточный уровень блокады D2-рецепторов атипичными антипсихотиками, компенсируется антагонистическим воздействием этих препаратов на 5НТ2-рецепторы, что и обеспечивает возможность купирования психоза. Однако последнее предположение вызывает сомнения в связи с тем, что представитель атипичных антипсихотиков-кветиапин (сероквель) обладает низкой аффинититетом к 5НТ2-рецепторам (Gardner D. et al., 2005).
Таблица 25. Интенсивность связывания антипсихотиков с рецепторами
Рисперидон (Рисполепт, Торендо, Риспаксол)
Рисперидон (Рисполепт, Торендо, Риспаксол)
Противопоказания
Повышенная чувствительность к рисперидону.
Дозировка
При шизофрении для пациентов пожилого возраста, а также при сопутствующих заболеваниях печени и почек рекомендуется начальная доза по 500 мкг 2 раза/сут. При необходимости дозу можно увеличить до 1-2 мг 2 раза/сут.
Максимальная доза: при применении рисперидона в дозе более 10 мг/сут не наблюдается повышения эффективности по сравнению с меньшими дозами, но возрастает риск развития экстрапирамидных симптомов. Безопасность применения рисперидона в дозах более 16 мг/сут не изучена, поэтому дальнейшее превышение дозы не допускается.
Побочные действия
Со стороны пищеварительной системы: запор, диспептические явления, тошнота, рвота, абдоминальные боли, повышение активности печеночных ферментов.
Со стороны половой системы: приапизм, нарушения эрекции, нарушения эякуляции, нарушения оргазма.
Со стороны эндокринной системы: галакторея, гинекомастия, нарушения менструального цикла, аменорея, увеличение массы тела.
Со стороны системы кроветворения: небольшое снижение количества нейтрофилов и/или тромбоцитов.
Аллергические реакции: ринит, кожная сыпь, ангионевротический отек.
Прочие: недержание мочи.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении индукторов микросомальных ферментов печени возможно уменьшение концентрации рисперидона в плазме крови.
При одновременном применении с производными фенотиазина, трициклическими антидепрессантами и бета-адреноблокаторами возможно повышение концентрации рисперидона в плазме крови.
При одновременном применении с карбамазепином значительно уменьшается концентрация рисперидона в плазме крови.
При одновременном применении рисперидон уменьшает эффекты леводопы и других агонистов допаминовых рецепторов.
При одновременном применении с флуоксетином возможно повышение концентрации рисперидона в плазме крови.
С осторожностью применять у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (в т.ч. при сердечной недостаточности, инфаркте миокарда, нарушениях проводимости сердечной мышцы), а также при обезвоживании, гиповолемии или цереброваскулярных нарушениях. У этой категории пациентов дозу следует увеличивать постепенно.
Риск развития ортостатической гипотензии особенно повышен в начальном периоде подбора дозы. При возникновении гипотензии следует рассмотреть вопрос о снижении дозы.
При применении препаратов, обладающих свойствами антагонистов допаминовых рецепторов, отмечалось возникновение поздней дискинезии, характеризующейся непроизвольными ритмическими движениями (преимущественно языка и/или лица). Имеются сообщения о том, что возникновение экстрапирамидных симптомов является фактором риска для развития поздней дискинезии. Рисперидон вызывает появление экстрапирамидных симптомов в меньшей степени, чем классические нейролептики. При появлении симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть вопрос об отмене всех антипсихотических средств.
В случае развития ЗНС необходимо отменить все антипсихотические средства, включая рисперидон.
С осторожностью следует применять рисперидон у пациентов с болезнью Паркинсона, поскольку теоретически возможно ухудшение данного заболевания.
Известно, что классические нейролептики снижают порог судорожной готовности. Учитывая это, рисперидон рекомендуется с осторожностью применять у больных с эпилепсией.
Рисперидон следует применять с осторожностью в сочетании с другими препаратами центрального действия.
При отмене карбамазепина и других индукторов печеночных ферментов дозу рисперидона следует пересмотреть и, при необходимости, уменьшить.
В период лечения пациентам следует рекомендовать воздерживаться от переедания в связи с возможностью увеличения массы тела.
Данные о безопасности применения рисперидона у детей в возрасте до 15 лет отсутствуют.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В период лечения, до выяснения индивидуальной чувствительности к рисперидону, пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.
Беременность и лактация
Применение при беременности возможно в случае, если ожидаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
Применение в детском возрасте
Данные о безопасности применения рисперидона у детей в возрасте до 15 лет отсутствуют.
При нарушениях функции почек
При шизофрении при сопутствующих заболеваниях почек рекомендуется начальная доза по 500 мкг 2 раза/сут. При необходимости дозу можно увеличить до 1-2 мг 2 раза/сут.
При нарушениях функции печени
При шизофрении при сопутствующих заболеваниях печени рекомендуется начальная доза по 500 мкг 2 раза/сут. При необходимости дозу можно увеличить до 1-2 мг 2 раза/сут.
Применение в пожилом возрасте
При шизофрении для пациентов пожилого возраста рекомендуется начальная доза по 500 мкг 2 раза/сут. При необходимости дозу можно увеличить до 1-2 мг 2 раза/сут.